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臨床研究・治験計画情報の詳細情報です。

特定臨床研究
令和4年3月11日
令和6年3月31日
令和4年12月16日
難治性うつ病に対するケタミンを用いた治療法の有効性と安全性に関する臨床研究
難治性うつ病に対するケタミンを用いる治療法に関する研究
村井　俊哉
京都大学医学部附属病院
臨床診断解離性尺度 (CADSS：Clinician-Administered Dissociative States Scale),うつ病評価尺度 (MADRS: Montgomery Åsberg Depression Rating Scale), 簡易精神症状評価尺度の陽性症状 (BPRS-P)を指標としてケタミンとアリピプラゾールもしくはブレクスピプラゾールの併用群のケタミン単剤群に対する優越性を検証し, 難治性うつ病患者における有効性と忍容性を評価する.
N/A
難治性うつ病
研究終了
ケタミン、アリピプラゾール、ブレクスピプラゾール、アリピプラゾール
ケタラール、アリピプラゾール散1%「ニプロ」、レキサルティ、エビリファイ散1％
京都大学臨床研究審査委員会
CRB5180002

総括報告書の概要

管理的事項

2023年04月21日

２　臨床研究結果の要約

2022年12月16日
10
/ 本臨床研究では被験者の割付けは実施せずに、全症例に対して同様の薬剤投与形式にて試験を実施した。

対象者の背景情報を以下に記載する。
・主な適格基準：MADRS ≧17点, かつ, BDI-II≧14点、難治性うつ患者（持続中のエピソードに対して1種以上の十分量の抗うつ薬を1ヶ月以上投与されたにもかかわらず効果不十分である患者、もしくは2種以上の抗うつ薬に対して不耐性である患者）
・年齢：18歳～61歳、平均46.4歳
・うつ病の初発年齢：14歳～49歳、平均33.6歳
・性別：男性3名、女性7名
 In this clinical study, subjects were not assigned, and the study was conducted in the same drug administration format as in all cases.

Background information on the subject is provided below.
*Main inclusion criteria: The MADRS score is higher than or equal to 17 and BDI-II score is higher than or equal to 14. An inadequate response to at least 1 antidepressant, administered at an adequate dose and duration in the current episode of depression, or intolerant to more than one antidepressant.
*Age: 18-61 years old, average 46.4 years old
*Age at onset of depression: 14 to 49 years old, average 33.6 years old
*Gender: 3 males, 7 females
/ ・同意取得：研究期間において1カ月に1～2例ずつ同意を取得した。具体的な取得時期を以下に記載する。2022年3月１例、5月1例、6月1例、7月2例、9月2例、10月1例、11月1例、12月1例
・治療開始：研究期間において1カ月に概ね1例ずつ治療期間を開始した。具体的な実施時期を以下に記載する。2022年5月１例、6月2例、7月1例、8月1例、9月1例、10月1例、11月1例、12月1例
・治療終了：治療開始した9症例のうち8症例については計画通り16日間にて治療期間を完了した。1症例については被験者希望により治療期間途中にて治療を中止した。
 *Consent acquisition : Consent was obtained from 1 to 2 subjects per month during the study period. Specific acquisition times are listed below. 2022 March-1 case, May-1 case, June-1 case, July-2 cases, September-2 cases, October-1 case, November-1 case, December-1 case
*Treatment initiation : Treatment periods were initiated approximately once a month during the study period. The specific implementation timing is described below. 2022 May-1 case, June-2 cases, July-1 case, August-1 case, September-1 case, October-1 case, November-1 case, December-1 case
*Completion of treatment : Of the 9 cases in which treatment was started, 8 cases completed the treatment period in 16 days as planned. In one case, the treatment was discontinued at the request of the subject.
/ ● 重篤な疾病等の発生：なし

● 重篤ではない疾病等で本治療と因果関係が有る可能性が考えられる発生事例：
・静脈注射箇所の血管痛 1件：発現日当日に転帰（回復）を確認
・羞明 1件：治療期間終了時に転帰（回復）を確認
・頭痛 4件：いずれも発現日当日に転帰（軽快）を確認
・嘔吐 1件：嘔気嘔吐が強いため被験者の希望により初回治療後に研究中止、11日後に転帰（回復）を確認
・不安発作 3件：いずれも発現日当日に転帰（軽快）を確認
 Occurrence of serious adverse events : None
Cases of non-serious adverse events that may have a causal relationship with this treatment :
*Vascular pain at the site of intravenous injection 1 case: Outcome (recovery) was confirmed on the day of onset
*Photophobia 1 case: Outcome (recovery) was confirmed at the end of the treatment period
*Headache 4 cases: Outcomes (remission) were confirmed on the day of onset in all cases
*Vomiting 1 case: Due to strong nausea and vomiting, the study was discontinued after the first treatment at the request of the subject, and the outcome (recovery) was confirmed 11 days later
*Anxiety attack 3 cases: Outcome (remission) was confirmed on the day of onset in all cases
/ 主な解析結果を以下に記載する。
・主要評価項目：CADSS
主要評価項目であるCADSSスコアについて、各投与日の治療開始前とケタミン投与後40分時点の比較をWilcoxon 符号順位検定（対応あり）を用いて行い、 併用パターン毎に統計的に有意なCADSSスコアの上昇の有無を判定した。その結果、プラセボ、ケタミン3㎎、ブレクスピプラゾール2mgとの併用時においてはケタミン投与前と比較して投与後においてCADSS合計スコアの増加傾向が認められた（p<0.1）。一方で、アリピプラゾール12㎎との併用時においてはCADSS合計スコアの増加傾向は認められなかった（p=0.25）。

・副次評価項目（ケタミン副作用評価）：BPRS-P、MOAA/S、VAS
解離症状以外のケタミン誘発性の副作用である陽性症状、鎮静、めまい、頭痛に対してもアリピプラゾール並びにブレクスピプラゾール併用により、抑制効果が得られるかの検討を実施した。併用時とプラセボ投与時の比較をWilcoxon符号順位検定（対応あり）用いて解析した結果、アリピプラゾール、ブレクスピプラゾール各併用時のケタミン投与前後の変化において、プラセボ併用時におけるケタミン投与前後での変化と比較して有意な変化はいずれも認められなかった。

・副次評価項目（ケタミン抗うつ作用）：MADRS
うつ症状の改善効果についてはうつ症状の重症度を評価可能なMADRSを用いて検証した。ベースラインと各測定時点との比較をFriedman検定を用いて行い、事後多重検定としてはDunn検定を用いた。その結果、MADRS合計スコアは3回目のケタミン投与となるアリピプラゾール12 mgと併用翌日のDay9以降においてDay1治療開始前と比較して有意な減少が認められた。		 Main analysis results are described below.
*Primary endpoint: CADSS
The CADSS score, the primary endpoint, was compared between before the start of treatment on each administration day and at 40 minutes after administration of ketamine using Wilcoxon signed-rank test (paired). And the presence or absence of a statistically significant increase in the CADSS score was determined for each combination pattern. As a result, when combined with placebo, ketamine 3 mg, and brexpiprazole 2 mg, there was a tendency for the CADSS total score to increase after administration compared to before administration of ketamine (p<0.1). On the other hand, no increase in CADSS total score was observed when co-administered with aripiprazole 12 mg (p=0.25).

*Secondary endpoints (ketamine side effect assessment): BPRS-P, MOAA/S, VAS
In addition to dissociative symptoms, a study was conducted to determine whether the combined use of aripiprazole and brexpiprazole also has a suppressive effect on ketamine-induced side effects such as positive symptoms, sedation, dizziness, and headache. Wilcoxon signed-rank test (paired) was used to analyze the comparison of concomitant use and no pretreatment. And no significant changes were observed in the changes before and after ketamine administration when aripiprazole and brexpiprazole were combined, compared to the changes before and after ketamine administration when combined with placebo.

*Secondary endpoint (ketamine antidepressant effect): MADRS
The improvement effect of depressive symptoms was verified using MADRS, which can evaluate the severity of depressive symptoms. Friedman's test was used to compare the baseline and each measurement time point, and Dunn's test was used as a post hoc multiple test. As a result, a significant decrease in the MADRS total score was observed after Day 9, the day after the administration of aripiprazole 12 mg compared to before the start of Day 1 treatment.
/ 安全性については、併用薬（アリピプラゾール、ブレクスピプラゾール、プラセボ）の投与順は被験者・評価者は把握していない状態の二重盲検下での評価となり、アリピプラゾール併用によるケタミン誘発性の解離症状に対する低減効果を示唆する結果を得た。また、抗うつ薬効の有効性については非盲検下での評価であることは留意するべき事項であるが、難治性で慢性的なうつ症状に苦しんでいることが想定されるうつ病患者が本研究において、MADRS による客観的なうつ症状評価で改善効果を示した。上記の本研究で得た有効性並びに安全性に関する知見を考慮し、リスク・ベネフィットについて考察をした場合には、難治性うつ病に対する本治療を実施する際にアリピプラゾール併用することは臨床的有用性がリスクを上回ると考えられる。 Regarding safety, we obtained results suggesting that concomitant use of aripiprazole reduces ketamine-induced dissociative symptoms. Although it should be noted that the antidepressant efficacy was evaluated in an open-label manner, an improvement effect of depressive symptoms was shown by MADRS evaluation. Considering the findings on efficacy and safety obtained in this study above, the clinical usefulness of concomitant use of aripiprazole with ketamine is considered to outweigh the risk.
2024年03月31日

３　IPDシェアリング

/ 無 No
/ 共有予定なし。 No plans to share.

管理的事項

研究の種別 特定臨床研究
届出日 令和5年4月21日
臨床研究実施計画番号 jRCTs051210192

１　特定臨床研究の実施体制に関する事項及び特定臨床研究を行う施設の構造設備に関する事項

（１）研究の名称

難治性うつ病に対するケタミンを用いた治療法の有効性と安全性に関する臨床研究 Efficacy and Safety study of the therapeutic approach using ketamine in refractory depression.
難治性うつ病に対するケタミンを用いる治療法に関する研究 Study of the therapy using ketamine in refractory depression

（２）研究責任医師（多施設共同研究の場合は、研究代表医師）に関する事項等

村井　俊哉 Murai Toshiya
/ 京都大学医学部附属病院 Kyoto University Hospital
精神科神経科
606-8507
/ 京都府京都市左京区聖護院川原町54 54 Shogoinkawahara-cho, Sakyo-ku,Kyoto-shi,Kyoto
075-751-3386
murai@kuhp.kyoto-u.ac.jp
諏訪　太朗 Suwa Taro
京都大学医学部附属病院 Kyoto University Hospital
精神科神経科
606-8507
京都府京都市左京区聖護院川原町54 54 Shogoinkawahara-cho, Sakyo-ku,Kyoto-shi,Kyoto
075-751-3373
075-751-4212
tarosuwa@kuhp.kyoto-u.ac.jp
宮本　享
あり
令和4年2月14日
あり

（３）研究責任医師以外の臨床研究に従事する者に関する事項

京都大学医学部附属病院
川島　啓嗣
京都大学医学部附属病院
京都大学医学部附属病院
挾間　雅章
京都大学医学部附属病院
シミック株式会社
鈴木　徳昭
クオリティマネジメント本部
京都大学医学部附属病院
川島　啓嗣
京都大学医学部附属病院
塩野義製薬株式会社
出口　雄一
医薬研究本部

（４）多施設共同研究における研究責任医師に関する事項等

多施設共同研究の該当の有無 なし

２　特定臨床研究の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要

（１）特定臨床研究の目的及び内容

臨床診断解離性尺度 (CADSS：Clinician-Administered Dissociative States Scale),うつ病評価尺度 (MADRS: Montgomery Åsberg Depression Rating Scale), 簡易精神症状評価尺度の陽性症状 (BPRS-P)を指標としてケタミンとアリピプラゾールもしくはブレクスピプラゾールの併用群のケタミン単剤群に対する優越性を検証し, 難治性うつ病患者における有効性と忍容性を評価する.
N/A
実施計画の公表日
2023年03月31日
10
介入研究 Interventional
単一群 single arm study
二重盲検 double blind
プラセボ対照 placebo control
単群比較 single assignment
治療 treatment purpose
あり
あり
なし
1) 同意取得時に18歳以上の男女
2) 自由意思による研究参加の同意が本人から文書で取得できる患者．ただし, 被験者が20歳未満の場合は自由意思による研究参加の同意を代諾者からも文書で取得する．
3) 精神疾患簡易構造化面接法 (The Mini-International Neuropsychiatric Interview, M.I.N.I) を用いて面接を行い, 精神疾患の診断・統計マニュアル第5版 (DSM-5 ) においてうつ病と診断され, 4週間以上前から症状が継続している患者．
4) スクリーニング時において, MADRSの合計点が17点以上, かつ, ベック抑うつ尺度(BDI-II)の合計点が14点以上の患者．
5) 持続中のエピソードに対して1種以上の十分量の抗うつ薬を1ヶ月以上投与されたにもかかわらず効果不十分である患者、もしくは2種以上の抗うつ薬に対して不耐性である患者．		 1) Men or women over 18 years (inclusive).
2) Having provided voluntary written consent for participation in this study. If younger than 20 years, Legal representative also has to aggree with the consent.
3) Meet Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-5th Edition (DSM-5) diagnostic criteria for major depressive disorder (MDD), based upon the Mini-International Neuropsychiatric Interview, M.I.N.I. The length of the current depressive episode must be longer than or equal to (>=)4 weeks.
4) The MADRS score is higher than or equal to 17, and BDI-II score is higher than or equal to 14.
5) Have had an inadequate response to at least 1 antidepressant, administered at an adequate dose and duration in the current episode of depression, or intolerant to more than one antidepressant.
1) 重篤な*肝障害, 腎障害, 心疾患, 肺疾患, 血液疾患, 代謝性疾患等を有する患者
2) うつ病エピソードに対してesketamineやketamineが有効性を示さなかった患者．
3) DSM-5 において以下の分類に該当する疾患と診断された合併症もしくは既往歴を有すると, 臨床研究責任 (分担) 医師が判断した患者．
 神経発達症群/神経発達障害群
 統合失調症スペクトラム障害および他の精神病性障害群
 心的外傷およびストレス因関連障害群
 秩序破壊的・衝動制御・素行症群
4) DSM-5 において以下の分類に該当する疾患と診断された合併症を有すると, 臨床研究責任 (分担) 医師が判断した患者．
 強迫症および関連症群/強迫性障害および関連障害群
 神経性やせ症/神経性無食欲症, 神経性過食症/神経性大食症, 過食性障害
 神経認知障害群
 重篤気分調節症
5) 以下のいずれかの疾患を有する患者
 てんかん (既往も含む)
 睡眠時無呼吸症候群（スクリーニング時に治療中に限る）
 慢性閉塞性肺疾患
6) 胃バイパス手術, 胃スリーブまたはラップバンド手術, または胃腸通過を阻害する関連処置を受けている患者
7) QTc (Fridericia補正) が450 msec超の患者
8) 収縮期血圧>140 mmHg (65歳以上の場合は>150mmHg), 拡張期血圧>90 mmHgを示す高血圧状態の患者
9) 診察, 臨床検査及び12誘導心電図において臨床的意義のある事象が認められた患者
10) 以下のいずれかの基準を満たす自殺傾向のある患者.
1 年以内にコロンビア自殺評価スケール (C-SSRS) の自殺念慮の質問4 又は質問5, あるいは自殺行動のいずれかの質問 (自殺の意図を伴わない自傷行為についての質問は除く) が「はい」に該当した患者．
11) 併用禁止薬/併用禁止療法及び併用制限薬/併用制限療法の規定を逸脱した患者
12) DSM-5で規定された物質使用障害群の既往がある患者
13) 尿中薬物検査で陽性の患者．ただし, 検出された薬物がうつ病の治療目的で投与された場合は除く．
14) 妊娠中又は臨床研究期間中に妊娠を希望する女性患者, あるいは授乳中の女性患者
15) その他, 臨床研究完遂が困難な患者, 臨床研究参加により不利益を被る可能性がある患者, 又は臨床研究期間中の安全性確保が困難な患者, 臨床研究で用いられる薬の有効性又は安全性の評価に不適当な患者等, 臨床研究責任 (分担) 医師が本臨床研究参加に不適当と判断した患者
16) 痙攣発作もしくはケタラールの成分に対し過敏症の既往歴のある患者並びに脳血管障害, 脳圧亢進症及び重症の心代償不全の患者		 1) Patient has complications such as serious hepatic disorder, renal disorder, heart disease,
lung disease, hematological disease, and metabolic disease.
2) Non-responder to esketamine or ketamine in the depressive episode.
3) Patient has had complications such as neurodevelopmental disorders, schizophrenic disorders, PTSD, Disruptive, impulse-control, and conduct disorders.
4) Patient has complictions such as obsessive-complusivity disorders, anorexia nervosa, bulimia nervosa,
binge eating disorder, neurocognitive disorders, disruptive mood dysregulation disorder.
5) Patient has complication such as epilepsy (including medical history), sleep apnea syndrome, COPD.
6) Patient experienced gastric bypass surgery, gastric sleeve or lap band surgery, or treatment inhibiting gastrointestinal transit.
7) Corrected QT interval >450 msec on an electrocardiogram.
8) Patient with hypertension, systolic and diastolic blood pressures are >140mmHg and >90mmHg, respectively. For patients older than or equal to 65 years, systolic blood pressure is >150mmHg.
9) Significant observation in the Interview, clinical test or 12-lead electrocardiogram.
10) Patient with sucidal tendency and ideation judged with C-SSRS (yes in Q4, Q5 or questions about actual sucidal behaviors except for the item about non-intentional self-injuring behavior)
11) Patient violating the rules of adjunctive medications.
12) Patient has medical history of substance use disorders.
13) Positive in a urine drug screen (except for the case positive because of antidepressant therapy)
14) Pregnant or attempting to be pregnant during the study, and lactating.
15) Difficult to complete the study, having the potential to have disadvantages, difficult to ensure the safety, inappropriate to evaluate the safety and efficacy of the medicines used in this study, or inappropriate judged by principal investigator or subinvestigators.
16)Patients with a history of seizures or hypersensitivity to the components of KETALAR, and patients with cerebrovascular disorders, intracranial hypertension and severe cardiac decompensation.
18歳 以上 18age old over
上限なし No limit
男性・女性 Both
研究責任 (分担) 医師は可能な限り研究を完了させることとするが, 被験者はいかなる理由でも研究参加を中止できる．研究責任 (分担) 医師は, 以下のいずれかに該当した場合, 被験者への被験物質投与を中止し, 研究を中止する．
・ 重篤又は忍容できない有害事象が発現し, 研究責任 (分担) 医師が中止すべきと判断した場合
・ 被験者が中止を申し出た場合
・ スクリーニング期に本研究の対象として不適切であることが判明した場合
・ 被験物質投与開始後に本研究の対象として不適切であることが判明した場合
・ 被験者の追跡ができなくなった場合
・ 被験者が死亡した場合
・ その他の理由により, 研究責任 (分担) 医師が中止すべきと判断した場合
中止となった場合, 研究責任医師は可能な限り研究終了 (又は中止) 時の評価を実施する．有害事象により中止したすべての被験者については, 有害事象が回復するまで, 研究責任 (分担) 医師により症状が安定したと判断されるまで, 又は, 被験者と連絡が取れなくなるまで, 追跡調査する．完了日又は中止日, 中止時期及び中止理由を症例報告書に記録する．
難治性うつ病 refractory depressive disorder
D003865
抑うつ、不安、興味減退、 depression, anxiety, anhedonea
あり
プラセボ, アリピプラゾール 3, 12mgもしくはブレクスピプラゾール2mgのいずれかを経口投与後4時間後からケタミンを静脈内注射により投与する (40分間で0.5mg/kg)． Oral administration of placebo, aripiprazole 3mg/12mg or brexpiprazole 2mg, 4 hours prior to ketamine intravenous injection over 40min at 0.5mg/kg.
D000068180, C000591922, D007649
ケタミン、アリピプラゾール、ブレクスピプラゾール ketamine, aripiprazole, brexpiprazole
臨床診断解離性尺度 CADSS
有効性評価項目：BPRS-P, MADRS, PHQ-9, 臨床全般改善度(CGI-I), 臨床全般重症度(CGI-S), めまい・頭痛に対する視覚的評価スケール(VAS), 鎮静評価スケール (MOAA/S), アンへドニア症状評価（MADRSアンへドニア因子スコア, PHQ9アンへドニア因子スコア）, 治療開始前スコアと治療効果との相関解析, 各評価項目と血漿中薬物濃度との相関解析
安全性評価項目：バイタルサイン（体温, 血圧, 心拍数, 呼吸）, 心電図, 臨床検査, 有害事象,
Efficacy:BPRS-P, MADRS, PHQ-9, CGI-I, CGI-S, VAS, MOAA/S, anhedonia (MADRS anhedonia factor, PHQ9 anhedonia factor), correlation between scores before treatments and effects of treatments, correlation analysis between each endpoint and plasma drug concentration
Safety: vital signs, Electrocardiogram, Clinical test, Adverse events

（２）特定臨床研究に用いる医薬品等の概要

医薬品
適応外
ケタミン
ケタラール
22200AMX00043
第一三共プロファーマ株式会社
東京都 中央区日本橋本町3-5-1
医薬品
承認内
アリピプラゾール
アリピプラゾール散1%「ニプロ」
22900AMX00215
ニプロ株式会社
大阪府 大阪市北区本庄西３丁目９−３
医薬品
適応外
ブレクスピプラゾール
レキサルティ
23000AMX00011
大塚製薬株式会社
東京都 千代田区神田司町2-9
医薬品
承認内
アリピプラゾール
エビリファイ散1％
21800AMZ10012
大塚製薬株式会社
東京都 千代田区神田司町2-9

３　特定臨床研究の実施状況の確認に関する事項

（１）監査の実施予定

あり

（２）特定臨床研究の進捗状況

実施計画の公表日

/

研究終了

Complete
/

４　特定臨床研究の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項

あり
あり
死亡、後遺障害、医療費、医療手当
なし

５　特定臨床研究に用いる医薬品等の製造販売をし、又はしようとする医薬品等製造販売業者及びその特殊関係者の当該特定臨床研究に対する関与に関する事項等

（１）特定臨床研究に用いる医薬品等の医薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供等

塩野義製薬株式会社
あり
塩野義製薬株式会社 SHIONOGI & CO., LTD.
非該当
あり
令和3年11月1日
なし
あり
研究・開発計画支援

（２）特定臨床研究に用いる医薬品等の医薬品等製造販売業者等以外からの研究資金等の提供

なし

６　審査意見業務を行う認定臨床研究審査委員会の名称等

京都大学臨床研究審査委員会 Kyoto University Certified Review Board
CRB5180002
京都府 京都市左京区吉田近衛町 Yoshida-Konoe-cho, Sakyo-ku, Kyoto 606-8501, JAPAN, Kyoto
075-753-4680
ethcom@kuhp.kyoto-u.ac.jp
承認

７　その他の事項

（１）特定臨床研究の対象者等への説明及び同意に関する事項

（２）他の臨床研究登録機関への登録

（３）特定臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項

該当しない
なし none
なし
該当しない
該当しない
該当しない

（４）全体を通しての補足事項等

添付書類（実施計画届出時の添付書類）

設定されていません

設定されていません

添付書類（終了時（総括報告書の概要提出時）の添付書類）

難治性うつ病治療コンセプト検証臨床研究計画書_jRCT.pdf
同意書_説明文書_jRCT.pdf

設定されていません

変更履歴

種別 公表日
終了 令和6年3月31日 (当画面) 変更内容
変更 令和5年2月20日 詳細 変更内容
変更 令和4年12月7日 詳細 変更内容
変更 令和4年5月25日 詳細 変更内容
変更 令和4年3月30日 詳細 変更内容
新規登録 令和4年3月11日 詳細
変更履歴一覧