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臨床研究・治験計画情報の詳細情報です。

特定臨床研究
平成30年11月8日
令和5年3月31日
令和3年5月4日
オシメルチニブ耐性例に対するオシメルチニブ＋アファチニブ併用療法の第1相試験
オシメルチニブ＋アファチニブ併用療法の第1相試験
田中　洋史
新潟県立がんセンター新潟病院
オシメルチニブ耐性のEGFR遺伝子陽性非小細胞肺癌に対して、オシメルチニブ80mgにアファチニブを上乗せ併用時の用量制限毒性（DLT）および最大投与量（MTD）の推定と推奨投与量（RD）の決定
1
進行期非小細胞肺がん
研究終了
オシメルチニブメシル酸塩錠、アファチニブマレイン酸塩錠
タグリッソ錠、ジオトリフ錠
公立大学法人和歌山県立医科大学臨床研究審査委員会
CRB5180004

総括報告書の概要

管理的事項

2023年03月31日

２　臨床研究結果の要約

2021年05月04日
13
/ 年齢中央値は67歳（50-76歳）、男性4人、女性9人、PS 0/1が5/8人。3例が再発例で、その他はⅣ期症例であった。喫煙歴は非喫煙者が6人、喫煙者が7人、組織型は全例が腺癌であった。EGFR遺伝子変異は以下の通り：Exon19del/Exon19del +T790M/L858R/ L858R+T790M/Uncommon = 4/2/4/2/1 The mean age of patients was 67 years (range 50-76), and nine patients were female (69.2%), and six patients were never smoker (46.2%). Three patients had recurrent disease. All of patients had a good PS of 0 or 1 and had adenocarcinoma histology. The EGFR mutation status was as follows: exon 19 deletion/ exon 19 deletion plus T790M/exon 21 L858R/ exon 21 L858R plus T790M/uncommon mutation in 4/2/4/2/1,respectively.
/ Level 1 6例登録
Level 2 7例登録（1例 DLT観察期間中に病勢悪化有り）
 Six patients enrolled the level 1 cohort and 7 patients enrolled the level 2 cohort, respectively.
/ 頻度の高い有害事象（25%以上）は貧血（76.9%）、下痢（76.9%）、食欲不振（38.5%）、皮疹（69.2%）、口内炎（38.5%）であった。
グレード3以上の有害事象は下痢（15.4%）、低Na血症（15.4%）、食欲不振（7.7%）、皮疹（7.7%）、倦怠感（7.7%）であった。すべての有害事象は休薬により改善が得られた。薬剤性肺障害や治療関連死亡は認めなかった。		 The frequent (Over 25%) adverse events were anemia (76.9%), diarrhea (76.9%), anorexia (38.5%), skin rash (69.2%) and oral mucositis (38.5%). The main grade 3 toxicities are diarrhea (15.4%), hyponatremia(15.4%), anorexia (7.7%), skin rash (7.7%) and fatigue (7.7%). All of adverse events were recovered by the temporal discontinuation or dose reduction. There were no interstitial lung disease (ILD) and treatment related death in this study.
/ 主要評価項目：最大耐容用量（MTD）、推奨投与量（RD）の決定
Level 1ではDLT発現は1/6（16.7%）であり、Grade3下痢とGrade2脱水が77歳女性症例（No.2）で認められた。
Level 2コホートにおけるDLT発現は2/6（33.3%）であり、 Grade3下痢が76歳女性症例（No.13）、持続するGrade2悪心嘔吐が75歳女性で認められた。
Level 2コホートにおけるDLT観察期間終了後の有害事象調査により、さらに2例のDLT相当の有害事象が発現していることが確認され、Level 2（オシメルチニブ80mg+アファチニブ30mg）をMTDとした。
次相試験における推奨投与量（RD）に関しては、長期投与がなされることを勘案してオシメルチニブ80mg+アファチニブ20mgが妥当と判断した。
副次的評価項目：奏効割合、無増悪生存期間、全生存期間、血漿中EGFR遺伝子変異数に基づく奏効の予測
全体のコホートにおける奏効割合は7.7%であり、1例の奏効はLevel2で得られていた。無増悪生存期間中央値は2.4ヶ月、6ヶ月無増悪生存割合は7.7%、全生存期間中央値は25.4ヶ月であった。血漿検体を用いて遺伝子変異と遺伝子発現を検討した。治療前検体においてEGFR遺伝子変異は77%に検出され、T790M/cis-C797S変異は3例に認めた。他の遺伝子変異は6例で検出された：5例はTP53 and/or KRAS遺伝子変異を認め、その他も多彩な遺伝子編が検出された。EGFRまたはHER2の過剰発現が2例で認められた。これらの遺伝子変異と試験治療の効果に明らかな相関はみられなかった。		 Primary endpoint: MTD, RD
Six patients were enrolled in the dose level 1 cohort. One patient experienced DLT at this cohort: Grade 3 diarrhea with Grade 2 dehydration was observed in a 77-year-old woman. Seven patients were enrolled in the dose level 2 cohort. One patient was not evaluable because disease progression during the observational periods. Two patients experienced DLTs during the observational periods in this cohort: Grade 3 diarrhea was observed in a 76-year-old woman (no.13). Persistent grade 2 nausea and vomiting lasting 4 days was observed in a 75-year-old woman (no.8). The frequency of DLTs during the observational periods was 33.3% at the dose level 2 cohort. We also evaluated after the observational periods to determine the MTD. Additional two patients experienced intolerable toxicity after observational periods: Persistent grade 2 diarrhea lasting 4 days was observed in a 50-year-old woman (no.9), and grade 3 rash was observed in a 70-year-old woman (no.11). Based on these toxicity profiles, we considered that the MTD was a 30 mg dose of afatinib and the RD was a 20 mg dose of afatinib with 80 mg osimertinib.

Secondary endpoint: ORR, PFS, OS
Of 13 patient, 1 patients had a partial response (PR) and 5 patients had a stable disease (SD) for an overall response rate of 7.7% (95% confidence interval [CI]: 0.2-36.0%) and a disease control rate of 46.2% (95% CI: 19.2-74.9%). The patients who achieved a PR was treated with a dose level 2. The median progression free survival (PFS) was 2.4 months (95% CI: 1.4-not reached), and the median overall survival time was 25.4 months (95% CI: 4.6- not reached).
/ オシメルチニブ80mgとの併用において、アファチニブのMTDは30mgと規定され、長期の忍容性評価から次相試験における投与量はアファチニブ20mgが推奨される。 Bombination therapy with OSI and AFA is tolerable for OSI-resistant EGFR-mutated NSCLC. However, the additional effect of AFA on OSI may be limited in OSI-resistant settings.
2021年11月26日
2023年01月03日
https://bmccancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12885-022-10467-w

３　IPDシェアリング

/ 無 No
/ 計画無し No plan

管理的事項

研究の種別 特定臨床研究
届出日 令和5年3月31日
臨床研究実施計画番号 jRCTs051180008

１　特定臨床研究の実施体制に関する事項及び特定臨床研究を行う施設の構造設備に関する事項

（１）研究の名称

オシメルチニブ耐性例に対するオシメルチニブ＋アファチニブ併用療法の第1相試験 A phase I study of Afatinib in Combination of Osimertinib in patients with Relapsed Non-Small Cell Lung Cancer after failure of prior Osimertinib
(AfaOsi trial)
オシメルチニブ＋アファチニブ併用療法の第1相試験 A phase I study; Afatinib in Combination of Osimertinib in patients with Relapsed Non-Small Cell Lung Cancer after failure of prior Osimertinib (AfaOsi trial)

（２）研究責任医師（多施設共同研究の場合は、研究代表医師）に関する事項等

田中　洋史 Tanaka Hiroshi
80463991
/ 新潟県立がんセンター新潟病院 Niigata Cancer Center Hospital
内科
951-8566
/ 新潟県新潟市中央区川岸町2-15-3 2-15-3, Kawagishicho, chuo-ku, Niigata
025-266-5111
htanaka@niigata-cc.jp
三浦　理 Miura Satoru
新潟県立がんセンター新潟病院 Niigata Cancer Center Hospital
内科
951-8566
新潟県新潟市中央区川岸町2-15-3 2-15-3, Kawagishicho, chuo-ku, Niigata
025-266-5111
025-266-3849
miusat1118@niigata-cc.jp
佐藤　信昭
あり
平成30年7月30日
救急医療に必要な施設・設備、そして体制を有している

（３）研究責任医師以外の臨床研究に従事する者に関する事項

和歌山県立医科大学附属病院　臨床研究センター
佐貫　礼子
和歌山県立医科大学附属病院　臨床研究センター　データセンター部門
和歌山県立医科大学附属病院　臨床研究センター
佐貫　礼子
和歌山県立医科大学附属病院　臨床研究センター　データセンター部門
株式会社　CLINICAL STUDY SUPPORT
犬塚　恭子
株式会社　CLINICAL STUDY SUPPORT
公立大学法人和歌山県立医科大学附属病院
下川　敏雄
00402090
和歌山県立医科大学附属病院　臨床研究センター
三浦　理 Miura Satoru
70420320
新潟県立がんセンター新潟病院
該当

（４）多施設共同研究における研究責任医師に関する事項等

多施設共同研究の該当の有無 あり
/

吉岡　弘鎮

YOSHIOKA HIROSHIGE

70516476
/

関西医科大学附属病院

Department of Thoracic Oncology, Kansai Medical University Hospital

呼吸器腫瘍内科

573-1191

大阪府 枚方市新町2-3-1

072-804-0101

hgyoshioka@gmail.com

大里　侑希

関西医科大学附属病院

呼吸器腫瘍内科

573-1191
大阪府 枚方市新町2-3-1

072-804-0101

072-804-2504

osatoyk@hirakata.kmu.ac.jp
澤田　敏
あり
平成30年7月30日
救急医療に必要な施設又は設備を有している
/

寺岡　俊輔

Shunsuke Teraoka

80816695
/

和歌山県立医科大学

Wakayama medical university

腫瘍センター／呼吸器内科・腫瘍内科兼務

641-8509

和歌山県 和歌山市紀三井寺811−1

073-441-0619

s.teraoka1105@gmail.com

寺岡　俊輔

和歌山県立医科大学

呼吸器内科・腫瘍内科兼務

641-8509
和歌山県 和歌山市紀三井寺811−1

073-441-0619

073-446-2877

s.teraoka1105@gmail.com
山上　裕機
あり
平成30年7月30日
あり：和歌山県立医科大学　高度救命救急センター
/

東　公一

Azuma Koichi

00368896
/

久留米大学

Kurume University School of Medicine

内科学講座呼吸器神経膠原病部門

830-0011

福岡県 久留米市旭町67

0942-35-3311

azuma@med.kurume-u.ac.jp

東　公一

久留米大学

内科学講座呼吸器神経膠原病部門

830-0011
福岡県 久留米市旭町67

0942-31-7560

0942-31-7703

azuma@med.kurume-u.ac.jp
八木　実
あり
平成30年7月30日
救急医療に必要な施設又は設備あり

２　特定臨床研究の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要

（１）特定臨床研究の目的及び内容

オシメルチニブ耐性のEGFR遺伝子陽性非小細胞肺癌に対して、オシメルチニブ80mgにアファチニブを上乗せ併用時の用量制限毒性（DLT）および最大投与量（MTD）の推定と推奨投与量（RD）の決定
1
2018年03月09日
2021年02月28日
20
介入研究 Interventional
単一群 single arm study
非盲検 open(masking not used)
非対照 uncontrolled control
単群比較 single assignment
治療 treatment purpose
なし
なし
なし
1) 病理学的に確認されたEGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がん患者
2) 根治照射不能な臨床病期IIIB/IIIC期、IV期または術後再発、化学放射線療法後再発の患者
3) 化学療法、分子標的治療薬の前治療歴、レジメン数は問わない。ただし、登録以前にオシメルチニブによる治療を受けており、以下のいずれかの臨床効果が認められた後に再発した症例
- 臨床的にPR以上の奏効が確認されその後再燃した症例（奏効期間は問わない）
- オシメルチニブ投与により6ヶ月以上の病勢悪化がなく、状態が維持された後に再燃した症例
4) 前治療としてのオシメルチニブ治療において、80mgで内服可能かつ、オシメルチニブの毒性がグレード1以下に管理可能であった症例
5) 登録時の年齢が20歳以上
6) ECOS-PS 0-1
7) 主要臓器に高度な障害がなく、以下の基準を満たしている
好中球数： ≧2000/ mm3
ヘモグロビン： ≧9.0 g/dL
血小板数：≧ 10×10,000/mm3
AST：≦ 100 IU/L
ALT：≦ 100 IU/L
総ビリルビン： ≦1.5 mg/dL
クレアチニン： ≦1.5 mg/dL
SpO2 ≧： 92% (room air)
8) Response Evaluation Criteria in Solid Tumors(RECIST) ver1.1による評価可能病変を有する
9) TR研究（血漿によるEGFR遺伝子変異数検索）に同意を取得している。
10)　本試験登録前に試験内容の十分な説明が行われた後、患者本人から文書による同意が得られている		 1) Non-small cell lung cancer proven by histology and/or cytology with EGFR active mutation
2) Stage IIIB, IIIC, IV or postoperative/post chmoradiation therapy recurrence
3) Prior Osimertinib failure
4) Patients who could treat with a 80mg dose of osimertinib
5) 20 years or older
6) ECOG PS 0 or 1
7) Adequate organ function
8) At least one or more measurable lesion by RECIST
9) Written informed consent for translational research
10) Written informed consent
1) アファチニブによる治療歴を有する症例においては、本試験の登録レベルにおけ
るアファチニブの用量での忍容性がすでに否定されている症例は登録不可とする。
（例：以前のアファチニブ投与歴で40mgは毒性で内服不能であり、30mgでの内服
は可能だった症例はレベル3（アファチニブ40mg+オシメルチニブ 80mg）への登
録は不可、レベル１，レベル2への登録は可能）
2) 薬剤性肺障害の既往を有する症例、またはCTで明らかな間質性肺炎、肺線維症を合併している症例。放射線による肺線維症に関しては６ヶ月以上陰影が安定している症例は登録可能とする。
3) 有症状の脳転移、癌性髄膜症を有する症例
4) 放射線治療や外科的治療を要する脊椎転移を有する症例
5) ドレナージを必要とする胸水、腹水、心嚢水を有する症例
6) 登録前14日以内に肺を照射野に含む放射線治療を受けた症例（緩和的放射線治療を含む）
7) 登録直前の生検検体において、小細胞肺癌への転化が認められる症例。
8) 活動性の重複がんを有する症例
9) 処置を要する局所の感染症または全身性の活動性感染症を有する症例
10) 活動性のB型ウイルス性肝炎を有する症例（7.1.1に示す ｢免疫抑制・化学療法により発生するB型肝炎対策ガイドライン｣に基づき適切に抗ウイルス対策を実施された症例は登録可能）
11) 妊婦、授乳婦、現在妊娠している可能性がある女性、または避妊する意思がない症例
12) 臨床上問題となる精神疾患により本試験への登録が困難と判断される症例
13) ステロイド剤または免疫抑制剤の継続的な全身投与を受けている症例
14) 重篤な過敏症の既往を有する症例
15) 6ヶ月以内に前治療としてPD-1/PD-L1阻害剤の投与がなされている症例
16)　その他、担当医師が不適当と判断した症例		 1) Patients who are difficult to treat enrolled doses due to toxicity of afatinib
2) History of drug-induced pneumonitis/Interstitial pneumonia
3) Symptomatic brain metastasis/ leptomeningitis
4) Bone metastasis to treat by operation or radiation therapy
5) Uncontrollable pleural, peritoneal or pericardial effusion
6) Prior thoracic palliative radiotherapy within 2wks
7) SCLC transformation
8) History of active double cancer
9) Severe infection
10) Active HBV infection
11) No intention to birth control
12) Unstable psychic disorder
13) Under treatment of steroid therapy or immunosuppressive therapy
14) History of allergic reaction
15) Patients who treated with PD-1 or PD-L1 inhibitors within six months
16) Decision of ineligibility by a physician
20歳 以上 20age old over
上限なし No limit
男性・女性 Both
1) プロトコール治療が無効と判断した場合
2) 有害事象によりプロトコール治療が継続できない場合
(i) Grade4の有害事象が認められた場合（ただし、7.4.2に定義する有害事象を除く）
(ii) 投与量レベル1でさらなる減量が必要となった場合
(iii) 担当医師または施設代表医師が安全性を考慮し、プロトコール治療を継続できないと判断した場合
3) 患者がプロトコール治療の中止を申し出た場合
(i) 有害事象との関連が否定できない理由により中止を希望した場合
(ii) 有害事象との関連のない理由により中止を希望した場合
(iii) 同意を撤回＊した場合（患者が本試験の意義を否定した場合）
4) プロトコール治療中に死亡した場合
5) 登録後、不適格が判明しプロトコール治療続行が患者の不利益になると判断された場合
6) プロトコール治療期間中の何らかの事情による転院
進行期非小細胞肺がん Advanced non-small cell lung cancer
あり
オシメルチニブ80mg 1日1回　継続内服
アファチニブ 以下の用量でオシメルチニブと併用
レベル1: 20mg
レベル2: 30mg
レベル3: 40mg		 Osimertinib 80mg
Afatinib
Level 1: 20mg
Level 2: 30mg
Level 3: 40mg
用量制限毒性（DLT）および最大投与量（MTD）の推定と推奨投与量（RD）の決定 To evaluate the dose-limiting toxicity and maximum targeted dose and to determine the recommended dose of afatinib in combination with osimertinib
奏効割合
無増悪生存期間
全生存期間
血漿中EGFR遺伝子変異数に基づく奏効の予測		 Objective response rate
Progression free survival
Overall survival
Analysis of response based on plasma EGFR gene mutation

（２）特定臨床研究に用いる医薬品等の概要

医薬品
適応外
オシメルチニブメシル酸塩錠、アファチニブマレイン酸塩錠
タグリッソ錠、ジオトリフ錠
22800AMX00386（タグリッソ80）、22600AMX00017000（ジオトリフ20）
なし

３　特定臨床研究の実施状況の確認に関する事項

（１）監査の実施予定

あり

（２）特定臨床研究の進捗状況

2018年03月09日

2018年05月02日
/

研究終了

Complete
/

４　特定臨床研究の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項

なし
なし
実施計画書v1.1 p51-52より抜粋 「患者の健康被害に対する責任及び補償」 試験代表医師あるいは試験担当医師、実施施設は、本試験の実施に起因して患者に何らかの健康被害が発生した場合は、治療その他必要は措置を行うこととする。 試験期間中の観察・検査・使用薬剤等は患者の健康保険が適用される。また、健康被害に対するその他必要は措置も患者の健康保険が適用される。

５　特定臨床研究に用いる医薬品等の製造販売をし、又はしようとする医薬品等製造販売業者及びその特殊関係者の当該特定臨床研究に対する関与に関する事項等

（１）特定臨床研究に用いる医薬品等の医薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供等

日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社
あり
日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社 Nippon boehringer ingelheim
該当
あり
平成29年10月13日
なし
なし

（２）特定臨床研究に用いる医薬品等の医薬品等製造販売業者等以外からの研究資金等の提供

なし

６　審査意見業務を行う認定臨床研究審査委員会の名称等

公立大学法人和歌山県立医科大学臨床研究審査委員会 Clinical Research Review Committee of Wakayama Medical University
CRB5180004
和歌山県 和歌山市紀三井寺８１１番地１ 811-1, Kimiidera, Wakayama, Wakayama
073-441-0896
wa-rinri@wakayama-med.ac.jp
承認

７　その他の事項

（１）特定臨床研究の対象者等への説明及び同意に関する事項

（２）他の臨床研究登録機関への登録

UMIN000031501
UMIN-CTR
UMIN-CTR

（３）特定臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項

該当しない
なし None
なし
該当しない
該当しない
該当しない

（４）全体を通しての補足事項等

添付書類（実施計画届出時の添付書類）

設定されていません

設定されていません

添付書類（終了時（総括報告書の概要提出時）の添付書類）

AfaOsi trial 研究計画書 v2.2.pdf
AfaOsi trial_同意説明文書v2.1.pdf

設定されていません

変更履歴

種別 公表日
終了 令和5年3月31日 (当画面) 変更内容
変更 令和2年8月5日 詳細 変更内容
変更 令和2年5月20日 詳細 変更内容
変更 令和元年12月2日 詳細 変更内容
新規登録 平成30年11月8日 詳細
変更履歴一覧