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臨床研究・治験計画情報の詳細情報です。

特定臨床研究
平成31年3月13日
令和5年6月1日
令和4年6月28日
シスプラチン関連腎障害の予防を意図したマグネシウム補充療法のランダム化第II相臨床試験
Mg-rPII
松井　基浩
東京都立小児総合医療センター
本試験は、血清クレアチニンを指標としたシスプラチン関連腎障害の発生割合を、小児悪性腫瘍患者のシスプラチン治療に際してマグネシウム投与を行わない「非介入」群とマグネシウム投与を行う「介入」群の間で比較し、マグネシウムの腎保護効果を評価することを主たる目的とする。さらに、クレアチニン以外の各種パラメータを用いた腎障害の比較、各群における治療継続割合、マグネシウム製剤による有害事象の発生割合、腎毒性と血中マグネシウム濃度との関連を前向きに検討することを副次的目的とする。
2
初発の悪性腫瘍
研究終了
硫酸マグネシウム
硫酸マグネシウム補正液1 mEq/mL
地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター臨床研究審査委員会
CRB3180026

総括報告書の概要

管理的事項

2023年01月18日

２　臨床研究結果の要約

2022年06月28日
100
/ 全29例が登録され、1例が対象外症例で除外された。全28例が、マグネシウム投与を偶数コースに実施するAB群16例と奇数コースに実施するBA群12例にランダムに割り付けられた。
マグネシウム非投与群 (A群) N=50コースとマグネシウム投与群 (B群) N=50コースが登録され、割付調整因子はほぼ均等に分布していた。平均年齢は、A群は6.62歳 、B群は6.32歳、男性割合は、A群は68%、B群は62%であった。
 Twenty-nine patients were assessed for eligibility. One patient was ineligible and excluded.. Twenty-eight patients were randomly assigned arm AB in which Mg supplementation in even-numbered chemotherapy courses or arm BA in odd-numbered courses (16 to the arm AB and 12 to the arm BA). Patients' baseline characteristics were similar between the two groups. The average age was 6.62 years in A group and 6.32 in B group. The percentages of male gender was 68% in A group and 62% in B group.
/ 登録100コース中、FAS解析対象者は100コース（A群50例、B群50例）であった。Per Protocol Set (PPS) 解析対象者数は94コース（A群49例、B群45例）であった。 A total of 100 courses (50 in A group and 50 in B group) was analyzed. A total of 94 courses (49 in A group and 45 in B group) was finally analyzed as the per protocol set (PPS).
/ 治療中Grade3以上の有害事象はA群で18％ (9/49)、B群で4％ (2/48)で有意にA群が多かったが、マグネシウム投与に関連した有害事象はなく、死亡を含む重篤な有害事象を認めなかった。 Although adverse events worse than grade3 during the observation period in B group was significantly higher than in A group (4% (2/48) vs. 18% (9/49); P=0.027), no adverse events related to magnesium administration were observed. No deaths regardless of relationship to the treatment were reported in this study.
/ 1)主要評価項目
血清クレアチニン値（Cre）がシスプラチン投与後に投与前の1.5倍以上に上昇する治療コースの割合

Creの治療前の1.5倍以上の上昇する治療コースの割合は、A群では10％（５/50）、B群では6％（3/50）で、統計的有意差は見られなかった（95%信頼区間0.130～2.545；p=0.465）。
2)副次評価項目
(1) 血清シスタチンC値、尿中β2マイクログロブリン/Cre、尿中L-FABP/Cre、尿中NAG/Cre、尿中NGALの各値を指標としたシスプラチン投与後の腎障害の発生割合

各値のシスプラチン投与後の腎障害発生割合の群間比較は、血清シスタチンC（シスタチンCの治療前からの1.5倍以上の上昇）A群4％ (2/49)、B群6％ (3/49)で差を認めなかった（p=0.648）。尿中β2マイクログロブリン/Cre （5歳以下 ＞0.5 μg/mgCr、6歳以上 ＞0.35 μg/mgCr）は、A群82% (41/50)、B群 84% (42/50)で差を認めなかった (p=0.790)。尿中L-FABP/Cre （＞8.4μg/gCr）は、A群70% (35/50)、B群 66% (33/50)で差を認めなかった (p=0.668)。尿中NAG/Cre（＞年齢別基準値）は、A群86%
(43/50)、B群 90% (45/50)で差を認めなかった (p=0.540)。尿中NGAL（＞50mg/ml）は、A群36% (18/50)、B群 32% (16/50)で差を認めなかった (p=0.673)。

（２）血清シスタチンC値、尿中β2マイクログロブリン/Cre、尿L-FABP/Cre、尿中NAG/Cre、尿中NGALの各値のシスプラチン投与前と比べた投与後の変化（群間比較）

各値のシスプラチン投与前と比べた投与後の変化のA群とB群の比較では、血清シスタチンCは、投与前の中央値 （IQR）はA群0.72 (0.66-0.85)、B群 0.71 (0.63-0.79)で差を認めず (p=0.406)、投与後最大値の中央値（IQR）はA群0.82(0.69-0.98)、B群 0.80(0.69-0.90)で差を認めなかった (p=0.462)。尿中β2マイクログロブリン/Creは、投与前の中央値 （IQR）はA群0.25 (0.09-0.56)、B群 0.23 (0.11-0.62)で差を認めず (p=0.847)、投与後最大値の中央値（IQR）はA群5.71 (0.82-25.7)、B群 6.95 (1.09-37.6)で差を認めなかった (p=0.567)。尿L-FABP/Creは、投与前の中央値（IQR）はA群3.23 (1.77-7.21)、B群 3.83 (1.85-7.66)で差を認めず (p=0.467)、投与後最大値の中央値 （IQR）はA群19.65 (6.67-126)、B群 32.3 (5.77-158.85)で差を認めなかった (p=0.657)。尿中NAG/Creは、投与前の中央値（IQR）はA群15.05（5.9-29.31)、B群 10.47 (5.69-25.36)で差を認めず (p=0.508)、投与後最大値の中央値（IQR）はA群51.4 (21.2-110)、B群 47.4 (29.6-107.2)で差を認めなかった (p=0.812)。尿中NGALは、投与前の中央値（IQR）はA群10 (0-15.1)、B群 0 (0-16.4)で差を認めず (p=0.502)、投与後最大値の中央値（IQR）はA群20.55 (10-65.7)、B群 15 (0-70.3)で差を認めなかった (p=0.598)。

（３）シスプラチン投与前後の血清マグネシウム値の変化（群間比較）
シスプラチン投与前の血清マグネシウム値の中央値 (IQR)はA群2(1.8-2.2)、B群 1.9 (1.8-2.1)で差を認めなかった（p=0.634）。シスプラチン投与後の血清マグネシウム値の中央値 (IQR)はA群2(1.9-2.2)、B群 2.2 (2-2.3)で有意にA群が高かった（p<0.001）。

（4）腎障害に起因するイベント（次治療コースの開始遅延／減量またはレジメン変更）の割合
腎障害に起因する治療コース開始遅延やシスプラチンの減量またはレジメン変更は両群ともに認めなかった。

（5）有害事象の発生割合
治療中Grade3以上の有害事象はA群18％ (9/49)で、B群で4％ (2/48)で有意にA群が多かったが、マグネシウム投与に関連した有害事象はなく、死亡を含む重篤な有害事象を認めなかった。		 Primary endpoint
There was no significant difference in elevated serum creatinine equal to or exceeding 50% of the pretreatment value during a chemotherapy course between the two groups (A group 10% (5/50) vs. B group 6% (3/50); P=0.465).

Secondary endpoints
(1) No significant difference in renal dysfunction as gauged by serum cystatin-C, B2M, L-FABP, NGAL, and urinary NAG values during a chemotherapy course was shown between two groups.
(2) No significant difference in kinetics of serum cystatin-C, B2M, L-FABP, NGAL, and urinary NAG during a chemotherapy course was shown between two groups .
(3) Mg values during chemotherapy in A group were significantly higher than in B group A (A group 2 (1.9-2.2) vs. B group 2.2 (2-2.3); P<0.001).
(4) There were no delays in the initiation of treatment courses, reductions in the dose of cisplatin, or changes in the regimen due to renal dysfunction in either group.
(5) Although adverse events worse than grade 3 during the observation period in B group was significantly higher than in A group (4% (2/48) vs. 18% (9/49); P=0.027), no adverse events related to magnesium administration were observed. No deaths regardless of relationship to the treatment were reported in this study.
/ 小児がん患者に対する、マグネシウム投与の有無によるシスプラチン関連腎障害予防のコース毎の効果は、クレアチニンやその他腎障害パラメーターで測定したコース毎の腎障害の頻度では有意な差は認められなかった。 In pediatric cancer patients, we did not find significant advantage of magnesium supplementation during chemotherapy in the frequency of cisplatin related acute nephrotoxicity measured by creatinine or other renal injury parameters at least with our methodology using each chemotherapy course as a subject.
2023年06月01日

３　IPDシェアリング

/ 無 No
/ なし none

管理的事項

研究の種別 特定臨床研究
届出日 令和5年1月18日
臨床研究実施計画番号 jRCTs031180251

１　特定臨床研究の実施体制に関する事項及び特定臨床研究を行う施設の構造設備に関する事項

（１）研究の名称

シスプラチン関連腎障害の予防を意図したマグネシウム補充療法のランダム化第II相臨床試験 Magnesium supplementation therapy to prevent cisplatin-induced acute nephrotoxicity in pediatric cancer: Protocol for a randomised phase 2 trial.
(Mg-rPII)
Mg-rPII Magnesium supplementation therapy to prevent cisplatin-induced acute nephrotoxicity in pediatric cancer: Protocol for a randomised phase 2 trial. (Mg-rPII)

（２）研究責任医師（多施設共同研究の場合は、研究代表医師）に関する事項等

松井　基浩 Matsui Motohiro
50819563
/ 東京都立小児総合医療センター Pediatric Hematology Oncolocy, Tokyo Metropolitan Children's Medical Center
血液・腫瘍科
183-8561
/ 東京都府中市武蔵台2-8-29 2-8-29, Musashidai, Fuchushi, Tokyo, Japan
042-300-5111
motohiro_matsui@tmhp.jp
松井　基浩 Matsui Motohiro
東京都立小児総合医療センター Pediatric Hematology Oncolocy, Tokyo Metropolitan Children's Medical Center
血液・腫瘍科
183-8561
東京都府中市武蔵台2-8-29 2-8-29, Musashidai, Fuchushi, Tokyo, Japan
042-300-5111
042-312-8162
motohiro_matsui@tmhp.jp
廣部　誠一
あり
平成31年2月28日
自施設に当該研究で必要な救急医療が整備されている

（３）研究責任医師以外の臨床研究に従事する者に関する事項

東京都立小児総合医療センター
佐々木　晴香
臨床研究支援センター
東京都立小児総合医療センター
千葉　仁
臨床研究支援センター
東京都立小児総合医療センター
金子　徹治
東京都立小児総合医療センター
東京都立小児総合医療センター
友常　雅子
30763536
臨床研究支援センター
非該当

（４）多施設共同研究における研究責任医師に関する事項等

多施設共同研究の該当の有無 あり
/

康　勝好

Katsuyoshi Koh

/

埼玉県立小児医療センター

Saitama Children's Medical Center

血液・腫瘍科

330-8777

埼玉県 さいたま市中央区新都心1番地2

048-601-2200

ko.katsuyoshi@scmc.pref.saitama.jp

康　勝好

埼玉県立小児医療センター

血液・腫瘍科

330-8777
埼玉県 さいたま市中央区新都心1番地2

048-601-2200

048-601-2201

ko.katsuyoshi@scmc.pref.saitama.jp
康　勝好
あり
平成31年2月28日
自施設に当該研究で必要な救急医療が整備されている
/

陳　　基明

Motoaki Chin

50277422
/

日本大学医学部附属板橋病院

Nihon University Itabashi Hospital

小児科

173-8610

東京都 板橋区大谷口上町30-1

03-3972-8111

chin.motoaki@nihon-u.ac.jp

陳　基明

日本大学医学部附属板橋病院

小児科

173-8610
東京都 板橋区大谷口上町30-1

03-3972-8111

03-3957-6186

chin.motoaki@nihon-u.ac.jp
陳　基明
あり
令和元年5月10日
自施設に当該研究で必要な救急医療が整備されている

２　特定臨床研究の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要

（１）特定臨床研究の目的及び内容

本試験は、血清クレアチニンを指標としたシスプラチン関連腎障害の発生割合を、小児悪性腫瘍患者のシスプラチン治療に際してマグネシウム投与を行わない「非介入」群とマグネシウム投与を行う「介入」群の間で比較し、マグネシウムの腎保護効果を評価することを主たる目的とする。さらに、クレアチニン以外の各種パラメータを用いた腎障害の比較、各群における治療継続割合、マグネシウム製剤による有害事象の発生割合、腎毒性と血中マグネシウム濃度との関連を前向きに検討することを副次的目的とする。
2
2019年03月31日
2022年03月31日
80
介入研究 Interventional
無作為化比較 randomized controlled trial
非盲検 open(masking not used)
実薬（治療）対照 active control
交差比較 crossover assignment
予防 prevention purpose
なし
なし
あり
適格基準
1) 初発の悪性腫瘍患者＊　（初発では手術のみで寛解し、再発になった場合も含む）
2) 年齢20歳未満の患者
3) シスプラチン（≧60 mg/m2/コース）を含む単剤または多剤併用化学療法を実施予定の患者※
4)　ECOG performance status (PS)スコアが0-2の患者
5) 代諾者と16歳以上の本人から書面による同意が得られている患者
＊　初発患者または初発では手術のみの再発患者であれば、何コース目の治療であるかは問わない
※　化学療法の実施が妥当な臓器機能を有することを前提とする。シスプラチンの治療スケジュールは5日連日投与または1日投与（投与時間は問わない）とする。ただし、十分な観察を行うため、21日周期以上の間隔で行う化学療法レジメンのみを対象とする。		 1. Newly diagnosed malignant disease.
2. Age less than 20 years.
3. Plan to undergo chemotherapy containing cisplatin equal or more than 60 mg/m2/course. Cisplatin must be administered in 1-day schedule, or 5-day schedule. Cycle of the chemotherapy courses must be equal to, or longer than 21 days for appropriate observation.
4. Eastern Clinical Oncology Group Performance Status 0, 1, or 2.
5. Written informed consent from participant (older than 16 years only) and guardian.
1)マグネシウム製剤に過敏症のある患者
2)積極的治療を要する心不全を合併している患者
3)制御不能な重篤な感染症を合併している患者
4)透析を施行している患者
5)妊娠している、または妊娠の可能性のある患者
6)担当医により当該臨床試験への参加が不適当であると判断された患者		 1. History of allergic reaction to magnesium.
2. Cardiac dysfunction necessitate medication.
3. Uncontrollable active infection.
4. Current use of hemodialysis.
5. Pregnancy or lactation.
6. Other problems which investigators judge inappropriate for study entry.
下限なし No limit
20歳 未満 20age old not
男性・女性 Both
以下のいずれかの規準に抵触した時には、当該症例におけるプロトコール治療を中止する。当該症例は、次回以降のプロトコール治療の再開は全身状態の悪化または明らかなMgによる有害事象以外は検討の上可能とする。

(1)8.4 mg/dL以上の高Mg血症を認めた時、または高Mg血症によると考えられる症状を認めた場合。
(2) Mg投与によると考えられる有害事象により、プロトコール治療が継続できない場合
1)Grade 3-4の非血液毒性の出現
2)Grade 1-2の非血液毒性で、担当医がプロトコール治療の中止が必要と判断した場合　　
(3)上記以外の理由により、担当医がプロトコール治療の中止が必要と判断した場合
(4)患者がプロトコール治療の中止を申し出た場合
(5)プロトコール治療中に被験者が死亡した場合
(6)その他、登録後治療開始前の急変（敗血症性ショック、痙攣等）やプロトコール違反が判明した場合など
初発の悪性腫瘍 Newly diagnosed malignant disease
あり
登録症例はランダムに2群に割り付けられる。
同一症例内の治療コースは、以下のように交互に行うこととする。
①登録時にA群に割り付けられた場合には、登録後の第1コースをA群で治療し、以後、偶数コースをB群、奇数コースをA群で治療する。
②登録時にB群に割り付けられた場合には、登録後の第1コースをB群で治療し、以後、偶数コースをA群、奇数コースをB群で治療する。

A群 （非介入群） の治療　
(1)プロトコール治療
基本的に、化学療法とそれに必要な支持療法を除き、医学的な介入を行わないのが本割付群のプロトコール治療である。
(2)マグネシウム製剤の投与について
特にマグネシウム製剤の投与は本臨床試験の評価項目に直接影響するため、以下の原則に従う。
①血清マグネシウム値として1.5 mg/dL未満の低マグネシウム血症を認めた時にのみ、その改善を意図してマグネシウム製剤の投与を行うことが許容される。
②これは参加医療機関の定めた方法により行うが、シスプラチンの投与開始前日に終了しておかなければならない。さらなるマグネシウム補充の必要性が判明した場合には、シスプラチンの投与終了を待って実施する。
③実際に行ったマグネシウム補充の内容と期間は症例報告書に記載して報告する。

B群（介入群）の治療
(1)プロトコール治療
シスプラチンを用いた単剤または併用化学療法において、以下に記載する静注用硫酸マグネシウム製剤の補充を、シスプラチン投与前12時間以上前からシスプラチン投与終了後24時間以上後まで継続することが、本割付群のプロトコール治療である。
(2)投与量
硫酸マグネシウム　15 mEq/m2/日（誤差許容範囲10%：13.5-16.5 mEq/m2/日とする）
(3)投与方法
上記を生理食塩水や、マグネシウムを含まない初期輸液製剤に混じて、持続点滴にて投与する。輸液速度は、シスプラチン投与中は、2400-3000 ml/m2/日で行う。なお、
体表面積(m2) ＝　√身長 (cm)×体重 (kg) /3600　で計算する。
実際的には、症例の体格にかかわらず、
生理食塩水（または他の輸液）500 ml＋硫酸マグネシウム 3ml　
の組成でメイン輸液を作成すると、流速の設定のみで、投与量の調整が可能である。輸液速度を調整して投与量の誤差を10%の許容範囲内とすること。
※表の流速に関わらず、輸液速度を3000ml/m2に設定する場合は、Mg補充量が、13.5-16.5 mEq/m2/日になるよう計算して硫酸マグネシウム混注量を算出すること。
シスプラチンを投与していない間の輸液速度は施設の方法に任せるが、その際も硫酸マグネシウムの1日投与量が上記許容範囲内になるよう、輸液組成と輸液速度を調整すること。
(4)投与期間
シスプラチン投与12時間以上前から開始し、シスプラチンの投与完了後、24時間以上が経過するまで継続する。化学療法スケジュールは、シスプラチン5日連日投与レジメンと1日投与レジメンのいずれかとなる。
マグネシウム投与の開始時間、終了時間の許容範囲は設定しないが、正確な開始時間と終了時間を症例報告書に記載する。		 In this study, participants will be randomised in equal populations into two arms. One arm will receive cisplatin-containing chemotherapy without Mg in the first course, then start Mg supplementation in the second course and subsequent even numbered course (arm AB). Another arm will receive cisplatin-containing chemotherapy with Mg supplementation from the first course, and then, Mg will be administered only in odd-numbered course (arm BA). In the group B chemotherapy course, Mg sulfate must be administered intravenously concomitant with sufficient volume of intravenous fluid (allowance 2,400-3,000 ml/m2/day).Dosage of the Mg supplementation is 15mEq/m2/day (allowance 13.5-16.5) starting from at least 12 hours prior to initiation of cisplatin infusion and continue until at least 24 hours after termination of cisplatin infusion. In the group A, Mg administration is allowed for patients who present hypomagnesemia less than 1.5 mg/dl and it must be done during the time without cisplatin administration.
血清クレアチニン値がシスプラチン投与後に投与前の1.5倍以上に上昇する治療コースの割合 Primary endpoint is proportion of chemotherapy courses which result in elevated serum creatinine equal to, or more than 50% of the pre-value. Four secondary endpoints are (1) proportion of chemotherapy courses result in renal dysfunction by means of cystatin-C in serum, B2M, L-FABP, NGAL, and NAG in urine
①血清シスタチンC値、尿中β2マイクログロブリン/Cre、尿中L-FABP/Cre、尿中NAG/Cre、尿中NGALの各値を指標としたシスプラチン投与後の腎障害の発生割合
②血清シスタチンC値、尿中β2マイクログロブリン/Cre、尿中L-FABP/Cre、尿中NAG/Cre、尿中NGALの各値のシスプラチン投与前と比べた投与後の変化（群間比較）
③シスプラチン投与前後の血清マグネシウム値の変化（群間比較）
④腎障害に起因するイベント（次治療コースの開始遅延／減量またはレジメン変更）の割合
⑤有害事象の発生割合		 Four secondary endpoints are (1) proportion of chemotherapy courses result in renal dysfunction by means of cystatin-C in serum, B2M, L-FABP, NGAL, and NAG in urine, (2) comparison between two groups of kinetics of cystatin-C in serum, B2M, L-FABP, NGAL, and NAG in urine during chemotherapy course, (3) comparison between two groups of kinetics of serum Mg value as a surrogate of pharmacokinetics of Mg sulfate, and (4) Safety analyses of Mg supplementation.

（２）特定臨床研究に用いる医薬品等の概要

医薬品
適応外
硫酸マグネシウム
硫酸マグネシウム補正液1 mEq/mL
22000AMX00806

３　特定臨床研究の実施状況の確認に関する事項

（１）監査の実施予定

なし

（２）特定臨床研究の進捗状況

2019年04月01日

/

研究終了

Complete
/

４　特定臨床研究の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項

なし
なし
なし

５　特定臨床研究に用いる医薬品等の製造販売をし、又はしようとする医薬品等製造販売業者及びその特殊関係者の当該特定臨床研究に対する関与に関する事項等

（１）特定臨床研究に用いる医薬品等の医薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供等

大塚製薬工場
なし
なし
なし

（２）特定臨床研究に用いる医薬品等の医薬品等製造販売業者等以外からの研究資金等の提供

あり
2017年度、2018年度、2019年度　都立病院臨床研究（一般研究） The grant for general research in metropolitan hospitals from the Tokyo Metropolitan Government.
非該当
2018年度公益財団法人がんの子どもを守る会　治 療 研 究 助 成 The Grant for Treatment Research in Children's Cancer Association of Japan
非該当

６　審査意見業務を行う認定臨床研究審査委員会の名称等

地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター臨床研究審査委員会 Tokyo Metropolitan Geriatric Medical Center
CRB3180026
東京都 板橋区栄町３５－２ 35-2,Sakaechou,Itabashiku,Tokyo,Japan, Tokyo
03-3964-1141
rinsyoushiken@tmghig.jp
承認

７　その他の事項

（１）特定臨床研究の対象者等への説明及び同意に関する事項

（２）他の臨床研究登録機関への登録

（３）特定臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項

該当しない
なし none
あり
該当しない
該当しない
該当しない

（４）全体を通しての補足事項等

添付書類（実施計画届出時の添付書類）

設定されていません

設定されていません

添付書類（終了時（総括報告書の概要提出時）の添付書類）

Mgr-PⅡ研究計画書　ver.2.4.pdf
説明同意書2.1.pdf

設定されていません

変更履歴

種別 公表日
終了 令和5年6月1日 (当画面) 変更内容
軽微変更 令和4年4月20日 詳細 変更内容
変更 令和3年4月12日 詳細 変更内容
変更 令和2年3月2日 詳細 変更内容
変更 令和元年6月4日 詳細 変更内容
新規登録 平成31年3月13日 詳細
変更履歴一覧