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再生医療等提供計画情報の詳細情報です。

第三種
令和2年1月14日
令和3年12月29日
令和3年9月10日
令和3年8月3日
ネオアンチゲン・ペプチドを抗原とした樹状細胞療法の安全性評価
ネオアンチゲン樹状細胞療法
医療法人社団ビオセラ会ビオセラクリニック
谷川　啓司
本研究では、自己腫瘍組織の遺伝子解析によりネオアンチゲンを探索し、そのネオアンチゲンを抗原とした樹状細胞ワクチン療法を実施する。 当クリニックでは、これまでの1７年間で約1,000名の癌患者に述べ8,000回以上の樹状細胞ワクチン療法を行ってきた。その際、主に癌・精巣抗原を抗原として用い、ある一定の効果は認められた。しかしこれらの抗原は共通抗原のため、それ自体の免疫原性の低さが一つの課題と考えられた。一方、近年の遺伝子解析技術の進歩に伴い、がんゲノム上の突然変異の解析が容易となり、その結果より強い抗腫瘍免疫応答の誘導が期待されるネオアンチゲンを腫瘍抗原として応用することが可能となってきた。 本研究では、本邦での当該療法の前例が無いため、まずは同療法の安全性を評価することを目的として研究に着手する。
2
悪性腫瘍（白血病を除く）
研究終了
ビオセラクリニック認定再生医療等委員会
NB3140004

総括報告書の概要

臨床研究の名称等

第三種
令和3年11月4日
jRCTc030190183
提供しようとする再生医療等の名称 ネオアンチゲン・ペプチドを抗原とした樹状細胞療法の安全性評価
認定再生医療等委員会の名称（認定番号） ビオセラクリニック認定再生医療等委員会 (NB3140004)
2021年08月03日
20
/ ・本研究の説明を聞いた上で本研究への参加を希望し、且つ適格基準を満たしていた患者20例が本研究に参加

・性別は男性11人、女性9人、年齢は32から68歳（中央値51.5歳）

・原発巣は脳2例、上咽頭1例、乳腺2例、肺1例、胃1例、空腸1例、大腸2例、直腸2例、肝臓1例、胆管1例、膵臓3例、子宮頚部1例、膀胱1例、臀部軟部組織1例

・原発巣に対し手術施行後が15例、放射線治療後が4例

・本研究前より化学療法が導入されており、本研究中も継続したのが15例

 Patients with solid carcinoma who implemented the inclusion criteria of this study were eligible for enrollment in this prospective study. After patients had received a full explanation according to the protocol, they were requested to provide informed consent to participate in this study.

From August 06, 2018 to August 05, 2021, a total 20 patients were enrolled in this study.

The patient characteristics was as follows: median age, 51.5 (range 32 - 68) years; sex (male: female) = 11: 9; primary lesion (brain, nasopharynx, breast, lung, stomach, jejunum, colon, rectum, liver, biliary duct, pancreas, uterine cervix, bladder, and soft tissue) = 2, 1, 2, 1, 1, 1, 2, 2, 1, 1, 3, 1, 1, and 1, respectively.

Fifteen and 4 patients had undergone surgery and radiotherapy before this study, respectively.

Chemotherapy was concurrently performed in 15 patients while they participated in this study.
/ ・ネオアンチゲン樹状細胞療法は、1週間おきに8回実施した。

・主評価項目としての安全性評価は、研究開始前、4回投与後、8回投与後の採血検査、また一般診察にて発熱、倦怠感、食欲不振の有無を確認した。

・副次評価項目としてネオアンチゲンに対する免疫反応の誘導について、投与後48時間後に投与部の皮膚反応を測定した。

・本研究の対象は20例で20例登録したが、1例が術後合併症と化学療法の毒性に起因すると考えられる感染症で途中死亡で脱落したため、19例が完遂となった。
 The 20 patients were vaccinated weekly for 8 times with neoantigen pulsed dendritic cells (neoantigen DCs) plus ex-vivo activated T-cell transfer.

The primary endpoint was to evaluate the safety of neoantigen DCs, which was determined with physical exams and blood tests. Blood tests were performed, before 1st, after 4th, and 8th administration of neoantigen DCs.

The secondary endpoint was to evaluate the acquisition of immune reaction against neoantigens after intradermal administration of neoantigen DCs. It was determined by confirming redness and induration of the skin (Delayed-type hypersensitivity (DTH)) at injection site 48 hours from administration of neoantigen DCs.

One of the 20 patients withdrew after 7th administration.Remaining 19 patients completed the original protocol.
/ ・本研究中に有害事象を認めたのは11例であった。全例化学療法を併用していた。具体的には、Hb値低下8例、血小板数低下1例、AST値上昇2例、直接ビリルビン値上昇1例、食欲不振3例、倦怠感5例であった。うち2例でHb値低下がgrade3であったが、両症例とも本研究開始前より化学療法の有害事象で継続的にHb値が低下し、本研究開始前にgrade2であった。本研究中も化学療法を併用で継続しており、化学療法による有害事象の継続的悪化と考えられ、本研究とは恐らく関連無しと判断した。なお、その他の症例は全てGrade2以下で、かつ本研究とは関連なしと判断した。

・肝細胞癌多発肝内転移の1例で、本研究中にAST、T-Bilがgrade3までの悪化を認めたが、肝臓を占めるように転移巣が増大し肝不全となったため、現疾患の悪化によると考えられた。
 Adverse events were observed in 11 patients as follows: adverse events (reduction of hemoglobin, reduction in hemoglobin number, increase in AST level, increase in total bilirubin level, appetite loss, and fatigue) = 8, 1, 2, 1, 3, and 5, respectively. JCOG-CTCAE (v5.0) grade was as follows: grade (1: 2: 3) = 4: 10: 6. All patients with adverse events underwent concurrent chemotherapy. We considered all adverse events were related to drug toxicity of chemotherapy.

One of the 20 patients withdrew after 7th administration because of refractory liver abscess and severe pneumonia which were considered to be a postoperative complication and an adverse event derived from chemotherapy.
/ （主要評価項目）
本研究との関連が否定できないグレード3以上の有害事象が発生した症例は無かった。

（副次評価項目）
19例で最大長径1cm以上皮膚反応が生じた。17例で最大長径が3cm以上で強反応と考えられた。反応が陰性だった一例は、子宮頸癌術後合併症で難治性の骨盤内膿瘍が生じており、同部の感染コントロールが不良であったことが影響した可能性が考えられた。
 The primary endpoint;
No adverse events associated to neoantigen DCs were observed.

The secondary endpoint;
DTH was observed in 19 patients whereas it was negative in 1 case with cervical cancer. This patient had intractable pelvic abscess as an adverse after surgery and radiotherapy, and that would prevented DTH.
/ ・ネオアンチゲン樹状細胞ワクチンは安全に施行可能と考えられた。

・ネオアンチゲン樹状細胞療法は、ネオアンチゲンに対する免疫を誘導すると考えられた。
 Neoantigen DCs would be a safe treatment method.

Neoantigen DCs would induce the acquisition of immune reaction against neoantigens.
2021年12月29日
https://www.bio-c.jp/

IPDシェアリング

/ 無 No
/

１　提供しようとする再生医療等及びその内容

申請者情報

令和3年11月4日
jRCTc030190183
医療法人社団ビオセラ会ビオセラクリニック
東京都新宿区新宿5-6-12
谷川　啓司 Tanigawa　Keishi

（１）再生医療等の名称及び分類

ネオアンチゲン・ペプチドを抗原とした樹状細胞療法の安全性評価 Safety assessment of neoantigen peptides-loaded dendritic cell vaccination therapy.( Vaccination with neoantigen-loaded DCs )
ネオアンチゲン樹状細胞療法 Safety assessment of neoantigen peptides-loaded dendritic cell vaccination therapy.( Vaccination with neoantigen-loaded DCs )
第三種
本治療法で治療に用いる細胞は以下の手順で調製される。 (1) 患者末梢血より比重遠心法にて末梢血単核球分画を採取した後、培養フラスコに付着する細胞(単球)を分離する。 (2) (1)の細胞にIL-4とGM-CSF、TNF-alphaを加えて1週間培養し、単球由来樹状細胞を誘導する。 (3) (2)の細胞に腫瘍抗原ペプチドを加えて培養して腫瘍抗原標識樹状細胞を調製する。 　 このような細胞であることから、医政研発1031第1号（平成26年10月31日）通知の図２の分類に基づく判断では、①政令の除外技術ではなく、②人の胚性幹細胞/人工多能性幹細胞/人工多能性幹細胞様細胞に該当せず、③遺伝子導入する操作を行った細胞ではなく、④動物の細胞ではなく、⑤投与を受ける者以外の人の細胞ではなく、⑥幹細胞を利用しておらず、⑦人の身体の構造又は機能の再建、修復又は形成を目的としておらず、⑧相同利用である。 従って本治療の分類は、第三種再生医療等技術であると判断される。

（２）再生医療等の内容

本研究では、自己腫瘍組織の遺伝子解析によりネオアンチゲンを探索し、そのネオアンチゲンを抗原とした樹状細胞ワクチン療法を実施する。 当クリニックでは、これまでの1７年間で約1,000名の癌患者に述べ8,000回以上の樹状細胞ワクチン療法を行ってきた。その際、主に癌・精巣抗原を抗原として用い、ある一定の効果は認められた。しかしこれらの抗原は共通抗原のため、それ自体の免疫原性の低さが一つの課題と考えられた。一方、近年の遺伝子解析技術の進歩に伴い、がんゲノム上の突然変異の解析が容易となり、その結果より強い抗腫瘍免疫応答の誘導が期待されるネオアンチゲンを腫瘍抗原として応用することが可能となってきた。 本研究では、本邦での当該療法の前例が無いため、まずは同療法の安全性を評価することを目的として研究に着手する。
2
2018年08月06日
2021年07月31日
20
介入研究 Interventional
単一群 single arm study
非盲検 open(masking not used)
非対照 uncontrolled control
単群比較 single assignment
治療 treatment purpose
・Performance Status (ECOG) 0-2の症例

・適格性確認時に主要臓器に高度な機能障害がない症例、具体的には適格性確認時に以下の基準を満たしている症例

1. ヘモグロビン　8.0 g/dl 以上
2. 血小板　50.000 /mm3 以上
3. 総ビリルビン　3 x ULN 以下
4. AST/ALT 3 x ULN 以下
5. クレアチニン　3 x ULN 以下

・切除・生検等により自己腫瘍組織の入手が可能で、ネオアンチゲン探索のための事前検査およびその結果に基づく治療・研究に対する同意が得られた症例

・インフォームド・コンセントが行える精神状態・理解能力と参加の意志を持つ症例 		A patient must:

- have ECOG Performance Status of 0, 1 and 2.

- maintain adequate function of key organs when the eligibility is confirmed, in particular:

1. haemoglobin 8.0 g/dl or more
2. platelet 50.000 /mm3 or more
3. total bilirubin 3 x ULN or more
4. AST/ALT 3 x ULN or less
5. creatinine 3 x ULN or less

- provide written consent for genetic analysis of tumor sample; neoantigen-screening analysis, and for treatment of those neoantigens-loaded DC vaccination.

- have a proper mental condition and an ability to recognize the object and contents of the study when informed consent is obtained.
・Leukapheresisによる採血が実施困難と判断された症例

・HIVが陽性と判断された症例

・活動性の自己免疫疾患を発症している症例

・重篤な基礎疾患を有する症例

・妊婦または適格性確認時に妊娠を希望している症例

・その他、担当医師が被験者として適切ではないと判断した症例		 A patient must not:

- be impossible to obtain blood sample by Leukapeheresis.

- be positive in HIV antibody test.

- have active auto-immune disorder.

- have serious underlying disease.

- be pregnant (including pregnancy seeker)

- be judged ineligibles by clinician in this trial.
12歳 以上 12age old over
85歳 以下 85age old under
男性・女性 Both
① 研究対象者から研究参加の辞退の申し出や同意の撤回があった場合、
② 研究責任者または研究分担者が研究の中止が適当と判断した場合、　
③ 研究計画全体が中止とされた場合、

研究責任者または研究分担者は、上記①～③の理由で本試験の継続が不可能と判断した場合、当該研究対象者についての試験を中止する。その際、必要に応じて中止の理由を被験者に説明する。また中止後の被験者の治療については、被験者の不利益とならないよう誠意を持って対応する。
悪性腫瘍（白血病を除く） Malignant tumor (except leukemia)
有
ネオアンチゲン・ペプチド標識(自己)樹状細胞によるワクチン Vaccination using neoantigen peptides-loaded (autologous) dendritic cells
安全性 Safety
有効性 Efficacy
詳細は添付資料「再生医療等の内容」に記載

①研究目的
本研究では、固形癌の患者を対象に、ネオアンチゲン・ペプチドを抗原とした樹状細胞療法の安全性を評価する（被験者の主たる選択基準・除外基準は上記の通り）。

　がんを対象とした樹状細胞ワクチン療法において、これまでに用いられてきた腫瘍抗原は、がん・精巣抗原や過剰発現抗原等の共通抗原が主体だった。これらの共通抗原はいずれも早期臨床試験においては一定の効果が認められ、その有用性が多数報告されてきたが、一方でペプチドワクチン療法のphase III試験においては科学的有効性が証明されず、抗原投与方法の問題に加え、共通抗原そのものの免疫原性の低さが一つの課題として指摘されてきた。
　一方、近年の遺伝子解析技術の進歩に伴い、がんゲノムに発生した突然変異に由来するネオアンチゲンの解析が可能となり、新たな腫瘍抗原としての有用性が期待されている。ネオアンチゲンは胸腺での負の選択を受けず、結果として抗原性が高く、そしてより強い抗腫瘍免疫応答が誘導されると期待される。
　本研究では、患者自身の自己腫瘍組織を材料とした遺伝子解析によりネオアンチゲンを探索し、ネオアンチゲン・ペプチドを抗原とした樹状細胞療法を実施する。本邦での当該療法の前例は無いため、本研究ではその安全性を評価する。

②研究方法の概要（研究デザイン、評価項目等）
・単施設、単群、非ランダム化、オープン、無対照とする。
・安全性評価は、以下の方法で行う。
　(1) 研究開始前採血検査を基準として、ワクチン4回投与後、8回投与後のそれぞれの1週間以内に採血し、各臓器障害の有無等を見る。
　(2) 各投与ごとに、発熱、体調不良、食欲不振等の身体状況の問診的な評価を行う。
・安全性評価は、本研究によるワクチン投与8回終了後、本ワクチン投与に関連した有害事象がJCON-CTCAEにおいてGrade 3以上の有害事象が10％未満であれば安全性が確保されたとする。
・研究期間は、平成30年8月より3年間とする。
・対象患者数は20症例とする。
・ネオアンチゲン探索検査は、手術時に採取した自己腫瘍組織（3～5㎜角）又はホルマリン固定パラフィン包埋組織及び末梢血白血球（正常細胞）を材料として、全エクソーム解析/RNAシーケンス解析によりネオアンチゲンの発現を予測する。当該検査は受託臨床検査会社であるキャンサー・プレシジョン・メディシンス社（CPM社）に委託する。
・再生医療等に用いる細胞（ネオアンチゲン・ペプチド標識樹状細胞）は以下の方法で調製する。
　(1) 原料となる細胞は、成分採血装置を用いて採取された末梢血単核球粗分画（PBMC）；5～10億個）である。
　(2) 治療用細胞は、単球由来樹状細胞である。すなわちPBMC中の培養フラスコへの付着細胞（単球）をGM-CSF・IL-4存在下で5日間の培養し、TNFα添加後にさらに2日間培養することで成熟化樹状細胞を得る。その後、投与前にネオアンチゲン・ペプチドを加えてネオアンチゲン・ペプチド標識樹状細胞を調製する。ここで用いるネオアンチゲン・ペプチドは、ネオアンチゲン予測結果を元に、CPM社もしくはユーロフィンジェノミクス社に委託して合成したものを用いる。
　(3) 投与細胞（ネオアンチゲン・ペプチド標識樹状細胞）の品質管理試験では、細胞の形態観察、細胞数・生存率測定（0.25～1億個、生存率＞70％）、CD11c発現（＞50%）の確認、無菌試験 (細菌・真菌とも直接法)、エンドトキシン試験(比色法)、マイコプラズマ検出試験（化学発光測定法）を行う。
・投与細胞は最終的に注射用生理食塩水に懸濁（0.25～1億個/mL）し、週に一回、ビオセラクリニック診察室にて、鼠蹊部か上腕内側のリンパ節近傍に皮内投与する。

③研究の資金源等
研究に係る以下の費用は、いずれも被験者の負担とする。
・遺伝子解析並びにネオアンチゲン予測に係る費用；約30万円
・ネオアンチゲン・ペプチド合成費用；35,000～40,000円／mg／ペプチド
・採血・治療用細胞調製・細胞投与に係る費用；240,000円／投与（ビオセラクリニックでの治療費用と同額）

④他治療の併用
・本研究は被験者における他治療の併用は妨げない。

⑤個人情報管理
・変異遺伝子探索時に得られたデータは患者（又は代諾者）の同意の上、ビオセラクリニック内で診療完了の日から5年間保管する。
・CPM社では上記遺伝子解析データも含めて当該データを社内規程に基づき保管し、第三者にそれらのデータは公表しない。

⑥研究結果の公表
・研究成果を学会発表、論文発表を行う場合がある、この場合には被験者への説明と同意を前提に、被験者の個人情報を匿名化して行う。（この場合の匿名化は、個人情報から氏名・住所、また個人識別符号から被保険者証や高齢受給者証の記号、番号及び保険者番号等、個人を識別する情報を取り除く処理）
・ただし被験者から研究発表等に対する同意撤回の申しである場合等はその限りではない。

２　人員及び構造設備その他の施設等

（１）人員及び構造設備その他の施設に関する事項

医師
谷川　啓司 Tanigawa Keishi
医療法人社団ビオセラ会 Bio-Thera Kai, Non-profit medicalcorporation, Bio-Thera Clinic
ビオセラクリニック
160-0022
東京都新宿区新宿5-6-12 5-6-12 Shinjyuku, Sinjyuku-ku, Tokyo 1600055 Japan
03-5919-1762
tanigawa@bio-c.jp

（２）その他研究の実施体制に関する事項

小林　泰信 Kobayashi Yasunobu
医療法人社団ビオセラ会ビオセラクリニック BioThera Clinic
再生医療安全確保法対策委員会　事務局
160-0022
東京都新宿区新宿5-6-12 5-6-12 Shinjyuku, Shinjyuku-ku, Tokyo 1600022 Japan
03-5919-1762
03-5919-1702
ykobayashi@bio-c.jp
医師
谷川　啓司
医療法人社団ビオセラ会ビオセラクリニック
同上
医師
矢川　陽介
医療法人社団ビオセラ会ビオセラクリニック
同上
医師
藤田　泉
医療法人社団ビオセラ会ビオセラクリニック
同上
医師
吉村　麻友子
医療法人社団ビオセラ会ビオセラクリニック
同上
医療法人社団ビオセラ会ビオセラクリニック
小林　泰信
医療法人社団ビオセラ会ビオセラクリニック
再生医療安全確保法対策委員会　事務局
ジェー・ビー・セラピュティクス株式会社
安田　理恵
ジェー・ビー・セラピュティクス株式会社
管理部
ジェー・ビー・セラピュティクス株式会社
田中　久美子
ジェー・ビー・セラピュティクス株式会社
管理部
無し　無し none none
選定せず none
選定せず

（３）多施設共同研究に関する事項

無

３　再生医療等に用いる細胞の入手の方法並びに特定細胞加工物の製造及び品質管理の方法等

（１）再生医療等に用いる細胞の入手の方法（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）

自己樹状細胞
再生医療等提供機関と同じ
再生医療等に用いる自己樹状細胞は、再生医療等を受ける者自身の自己の細胞であるため、「再生医療等の内容」に記載された「再生医療等を受ける者の選択基準」に該当する者はすべて細胞提供者として選定される。
再生医療等に用いる自己樹状細胞は、再生医療等を受ける者自身の自己の細胞であるため、「再生医療等の内容」に記載された「再生医療等を受ける者の選択基準」に該当する者はすべて適格性に合致した細胞提供者となる。
アフェレーシス装置を用い、肘正中静脈より末梢血単核球粗分画（PBMC数にして5～10億個）を採取する。

（２）特定細胞加工物の製造及び品質管理の方法（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）

自己樹状細胞
①原料となる細胞の採取方法
・アフェレーシス装置で採取した末梢血単核球粗分画（PBMC数で5～10億個）および同時に採取した自己血漿を原料とする。

②培地試薬類の入手方法
・培地　AIM-V培地（Thermo Fisher Scientific製）
・GM-CSF (Leukine: Sanofi製)
・IL-4 (Primune製)
・TNFα (Peprotech製)
・ファンギソン(ブリストル・マイヤーズ製)

③ ネオアンチゲン探索とネオアンチゲン・ペプチド作製方法
・インフォームドコンセントの後に、手術時に切除等の方法で患者の腫瘍組織片（3～5mm角）を採取し、RNAlater RNA Stabilization Solution (Invitrogen製)中に浸して保存し、その後組織片を冷凍保存する。また対照の正常組織標本として、同患者の末梢血をEDTA-2Na入り真空採血管(テルモ製)で採取した後に冷凍保存する。
・上記の冷凍腫瘍組織片および冷凍末梢血をCPM社に送付する。CPM社では腫瘍細胞と血中細胞（正常細胞）の全エクソーム解析とRNAシーケンス解析を行って変異遺伝子を探索するとともに、同変異がMHCペプチド複合体として細胞表面に提示される可能性のあるネオアンチゲン・ペプチドをピックアップし、そのアミノ酸配列をビオセラクリニックに報告する。
・上記のアミノ酸配列情報を元に、CPM社もしくはユーロフィンジェノミクス社にネオアンチゲン・ペプチドの化学合成を委託する。

④細胞の加工の方法
・末梢血単核球を培養フラスコに播種して30分間培養した後に浮遊細胞を洗浄除去することで、培養フラスコの底面付着した細胞＝単球を単離濃縮する。
・GM-CSF・IL-4存在下での5日間の培養で単球の樹状細胞への分化を誘導する。
・同フラスコにTNFαを添加して更に2日間を続け、樹状細胞の成熟化を誘導する。
・上記の樹状細胞培養物にネオアンチゲン・ペプチド溶液を加えてネオアンチゲン標識樹状細胞を調製する。
・培地を洗浄除去した後に、注射用生理食塩水に懸濁した細胞浮遊液（0.25～1億個/ｍL）をツベルクリンシリンジに充填し、15分以内にビオセラクリニックの診察室に運ぶ。

⑤細胞の保管の方法
・投与までビオセラクリニック診察室冷蔵庫内に冷蔵保存する。
・保管期間は3時間とし、製造後3時間以内に投与する。

⑥試験検査の方法
・細胞数・生存率を測定する（0.25～1億個、生存率＞70％）。
・顕微鏡下での形態観察で、樹状細胞に特徴的な樹状突起を有する形態であるとともに、異常なものを認めない。
・免疫細胞化学的手法で樹状細胞のCD11cの発現を確認するとともに、その純度（＞50%）を算出する。
・日局無菌試験 (直接法)にて細菌、真菌の生育が認められないことを確認する。
・比色法にてエンドトキシン量を測定する（＜0.5EU/mL）。
・化学発光測定法によりマイコプラズマ検出試験を行い、検出限界以下であることを確認する。
ビオセラクリニック２F診療室において、鼠蹊部か上腕内側のリンパ節近傍の皮内に投与する
無
医療法人社団ビオセラ会ビオセラクリニック
FC3140004
ビオセラクリニック細胞プロセッシングセンター
特定細胞加工物の製造の委託は行わない

（３）再生医療等製品に関する事項（再生医療等製品を用いる場合のみ記載）

（４）再生医療等に用いる未承認又は適応外の医薬品又は医療機器に関する事項（未承認又は適応外の医薬品又は医療機器を用いる場合のみ記載）

未承認

４　再生医療等技術の安全性の確保等に関す措置

（１）利益相反管理に関する事項

①　再生医療等に対する特定細胞加工物製造事業者からの研究資金等の提供その他の関与

医療法人社団ビオセラ会ビオセラクリニック
無
無
無
無

②　再生医療等に対する医療薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供その他の関与

無
無
無
無

③　再生医療等に対する特定細胞加工物製造事業者又は医療品等製造販売業者等以外からの研究資金

無

（２）その他再生医療等技術の安全性の確保等に関する措置

(1)検討の過程で用いた論文
　樹状細胞療法は90年代後半から世界中で臨床研究が始まり、本邦でも先進医療や自由診療において、腫瘍抗原ペプチドや自己癌組織を抗原として様々な癌種に幅広く施行されてきたが、現在までのところ重篤な副作用の報告は無い。以下に、同療法の第一相臨床試験やフィージビリティ・スタディに関する論文を挙げた。

・Chang AE et al, A phase I trial of tumor lysate-pulsed dendritic cells in the treatment of advanced cancer. Clinical Cancer Res (2002) 8: 1021

・有賀淳他、活性化自己リンパ球を用いた免疫細胞療法。Biotherapy (2001) 15: 218

・清水公一他、癌に対するCell therapy 消化器癌に対する自己癌抽出抗原提示樹状細胞癌ワクチン療法(DC)と活性化自己リンパ球移入療法(CAT)の併用療法(TP‐DC/CAT):第1相臨床試験。日本癌治療学会誌(2004) 39: 357

さらに近年になり、癌ゲノムに発生した遺伝子変異と、それにより生じる新生抗原（ネオアンチゲン）を探索し、そのネオアンチゲンを応用した個別化免疫療法の実用化の可能性が大きな注目を集めており、特に米国ではさまざまな臨床研究が始まっている。

・Li L et al, Preclinical and clinical development of neoantigen vaccines. (2017) Anals of Oncol. 28(Supplement 12): xii11.

・Guo Y, et al, Neoantigen vaccin deliverly for personalized anticancer immunotherapy. (2018) Front Immunol (2018) 9: 1499

(2)同様・類似の再生医療の、国内での実施状況（別添資料参照）
　樹状細胞療法は、すでに10数年にわたり、民間クリニックにて自由診療として様々な癌種の患者に施行されている。ビオセラクリニックでは、開院以降、約1,600名の癌患者に対して延べ14,600回以上の樹状細胞ワクチン療法を行ってきたが、治療用細胞投与後に発熱(39℃前後)を認めるケースが稀に認められる場合があるものの、それ以外の副作用は経験していない。
　一方、ネオアンチゲンを用いたワクチン療法は、国立がん研究センターにおいてネオアンチゲン・ペプチドを用いたワクチン療法の臨床研究が開始され、さらに瀬田クリニックグループではネネオアンチゲン・ペプチドを抗原とした樹状細胞ワクチン療法の安全性評価研究が開始される等、本邦でも大いに注目を集めている。
　別添資料「国内実績」には、当クリニックでの治療実績、㈱メディネットの関連クリニックおよびテラ㈱の関連クリニックでの（対外的に報告されている）累積患者数、さらに国立がん研究センターのプレスリリースと瀬田クリニックグループの関連情報の抜粋を参考資料として示した。
　本邦ならびに欧米での臨床研究の結果、樹状細胞ワクチン療法（単独もしくは活性化自己リンパ球療法との併用）による腫瘍の増大抑制、腫瘍縮小、無増悪生存期間と全生存期間の延長効果及びQOLの維持・改善効果等が報告されている。尚、これらの臨床研究において、重篤な有害事象は認められていない。
　以下、活性化リンパ球療法との併用の場合を含む樹状細胞療法の臨床研究に関する代表的な論文をあげた。また当クリニックと東京女子医大消化器外科で独自に行ってきた論文報告も付け加えた。

・Shimizu k et al, Clinical utilization of postoperative dendritic cell vaccine plus activated T-cell transfer in patients with intrahepatic cholangiocarcinoma. J Hepatobiliary Pancreat Sci (2012) 19:171

・Shimizu k et al, Postoperative dendritic cell vaccine plus activated T-cell transfer improves the survival of patients with invasive hepatocellular carcinoma.　Hum Vaccin Immunother. (2014) 10:970

・長尾愛美他、免疫療法受療中のがん患者におけるQuality of Life の検討。癌と化学療法(2012) 39: 178

　一方、ネオアンチゲンに関しては、ネオアンチゲン・ペプチドを標識した樹状細胞を投与することでメラノーマ患者に腫瘍特異的な免疫応答が効率的に誘導されたこと、さらにメラノーマ患者に対して術後にネオアンチゲン・ペプチド、同RNAワクチンを投与することで、ネオアンチゲン特異的T細胞応答の誘導、さらに再発・転移の抑制等の臨床効果が認められたことが報告されている。そして現在では数多くの癌種に対する臨床研究が進行している。

・ Carreno BM et al, A dendritic cell vaccine increases the breadth and diversity of melanoma neoantigen specific T cells . (2015 ) Science 348 : 803
・ Ott PA et al, An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma . (2017) Nature 547 : 217
・ Sahin U et al, Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer. (2017) Nature 547 : 222
① 決定を行う時期
　 投与(予定)日
② 決定を行う者
　 担当医
③ その他（詳細は特定細胞加工物概要書を参照）
1) 担当医が投与の可否を判断する根拠
　無菌試験の最終結果を除き、特定細胞加工物が規格通りであることを確認する。無菌試験結果は、治療用細胞調製の１４日後に最終結果が出るために、治療用細胞はその無菌性の最終確認前に投与されることになるが、担当医は、原材料や中間調製物の無菌試験結果等の直近のデータを参考に総合的に投与の可否を判断する。
2) 逸脱時の決定方法
　細胞数と生存率が規格外の場合は、先ず担当医の判断で出荷の可否が判断される。その後、当該特定細胞加工物の最終的な投与の可否は、担当医が総合的に判断する。
培養時、あるいは投与細胞調製時に細胞の安全性に疑義が生じた場合、具体的には以下の事象が発生した場合は、担当医の判断により、培養および投与細胞の調製を中止し、細胞を破棄するものとする。
(1) 培養開始前に採取した細胞浮遊液および自己血漿を検体とした無菌試験において微生物混入が確認された場合
(2) 培養期間中に、培養容器内への異物の混入が認められた場合
(3) 培養期間中に、細胞に明らかな形態異常を認めた場合
以下のものを採取して保存する。（添付資料「検体の保存」参照）
1. 培養開始前の末梢血の一部
2. 培養開始前の血漿の一部
3. 投与細胞懸濁液の一部
4. 投与細胞の塗沫標本　 　
凍結保存検体（培養開始前の末梢血の一部、血漿の一部、投与細胞懸濁液の一部）および投与細胞の塗抹標本は、いずれも５年以上保存する。保存期間終了後は、いずれも医療廃棄物処理容器に廃棄して密閉し、医療廃棄物として処分する。
（詳細は「疾病等の発生における報告体制とその対応に関する手順書」参照）
1.　対象患者
ビオセラクリニックに通院中の患者に加え、治療が中断しているために現在通院していない患者、また過去にビオセラクリニックで治療を受けて既に治療が終了した患者を含むすべての患者に適用する。

2.　報告体制等
(1) 担当医が直接、患者または患者の家族や関係者から連絡を受けた場合はその旨を直ちに施設管理者（院長）に報告する。
(2) クリニックへの連絡で、看護部が連絡を受けた場合は、速やかに主治医および施設管理者（院長）にその旨を報告する。その際、担当医、施設管理者（院長）は速やかに患者または患者の家族に対して事実確認を行うとともに、必要に応じて、その時点での最善の対処策について説明する。
(3) 施設管理者（院長）は関連部署に対し、当該患者の診療情報および治療用細胞の加工状況を調査し、異常や逸脱が無かったかどうかを確認するよう指示する。
(4) 施設管理者（院長）は細胞プロセッシング課に対し、必要に応じて、保存検体等を使った原因究明のための検査等を指示する。
(5) 施設管理者（院長）は、(3)(4)と同時に、認定再生医療等委員会の委員長に現状を報告するとともに、委員長の指示に従い、認定再生医療等委員会の開催のための手筈を整える。

3. 認定再生医療等委員会への報告
(1) 施設管理者（院長）は、認定再生医療等委員会において、当該疾病等の発生状況を報告するとともに、原因の究明のための検査等を実施している場合にはその結果や途中経過等を報告する。
(2) 委員会において、委員より、その原因究明や講ずべき措置について意見が述べられた場合には、施設管理者（院長）は、可及的速やかにその措置が実施されるよう関連部門に対し指示するものとする。
(1) 初診時の治療内容を説明する時点で、患者に対し、たとえ治療が終了したり中断している場合でも、健康被害の懸念がある場合にはクリニックに連絡してほしい旨を説明し、その場合の連絡先を記載した治療説明書を手渡している。（治療説明書　参照）

(2) ５年程度の周期で予後調査を実施して、生存の有無を始め、様々な患者情報を定期的に収集する予定である。
治療との関連が考えられる症状が発症した際に、治療の中断、または終了後にも問い合わせが可能であること、またクリニックとして最善の対処を行うことを説明している。
有
2018年08月06日
研究終了 Complete

５　細胞提供者及び再生医療等を受ける者に対する健康被害の補償の方法

細胞提供者について

無

再生医療等を受ける者について

無

６　審査等業務を行う認定再生医療等委員会に関する事項

ビオセラクリニック認定再生医療等委員会 Bio-Thera Clinic Certified Committee for Regenerative Medicine
NB3140004
東京都新宿区新宿5-6-12　MF新宿ビル MF-Shinjyuku Bld. 5-6-12 Shinjyuku, Shinjyuku-ku, Tokyo 160-0022 Japan, Tokyo
03-5919-1762
ykobayashi@bio-c.jp
第三種再生医療等のみを審査することができる構成
適
2019年10月02日

７　その他

以下の内容の掲示物を院内に掲示し、受診者に当クリニックの個人情報の取り扱い方法の周知をはかっている（詳細は「ビオセラクリニック個人情報取扱実施規程」を参照）

（ビオセラクリニックにおける個人情報の利用目的）
　当クリニックでは、以下に示す目的のために収集する個人情報を利用させていただきます。以下に示した利用目的の範囲を超えて、個人情報を利用することはございません。

1. 当クリニック内部での利用に係ることについて、
(1) 当クリニックが受診される方に提供する医療サービス及び健康診断サービス
(2) 医療保険事務
(3) 受診される方に係る医療機関等の管理運営業務のうち
、・健診や外来受診および安全管理（診察、検査等での呼び出し）
　・会計・経理（会計・受付窓口等での呼び出し）
　・医療事故等の報告
　・当該受診者等の医療サービスの向上

　※健診や外来診療時等の呼び出しは、受診される方の医療安全対策のためにも必要となります。

2. 他の事業者等またはご家族への情報提供に係ることについて
(1) クリニックが受診される方に提供する医療サービス及び健康診断サービスのうち、
　・他の病院、診療所、薬局、看護ステーション、医療事業者等との連携
　・他の医療機関等からの紹介への回答
　・受診される方の診療等にあたり、外部の医師等の意見・助言を求める場合
　・検体検査業務の委託、その他の業務委託
　・ご家族等への病状説明
(2) 医療保険事務のうち、
　・審査支払機関へのレセプトの提供
　・審査支払機関等または保険者からの照会への回答
　・医療事故等の報告
(3) 事業者等から委託を受けて健康診断を行った場合における、事業者等へのその結果通知
(4) 医師賠償責任保険等に係る、医療に関する専門の団体や保険会社等への相談又は届出等
(5) 事前の該当者への内容の説明と該当者の同意取得を前提としたうえで、匿名化により個人を特定できない方法をもって行う学術大会等での症例等の発表および統計資料提出。（この場合の匿名化は、個人情報から氏名・住所、また個人識別符号から被保険者証や高齢受給者証の記号、番号及び保険者番号等、個人を識別する情報を取り除く処理）
(6) その他
・外部監査機関への情報提供

※他の事業者への情報提供に係わることについての利用目的に関しては、(5)を除くすべての項目に関し、下記の1)〜3)に従います。

1) 受診される方は、利用目的の中で同意しがたいものがある場合には、その事項について、予め本人の明確な同意を得るよう当クリニックに求めることが出来ます。
2) 受診される方が、1)の意思表示を行わない場合は、公表された利用目的について受診される方の同意が得られたものとします。
3) 同意及び留保は、その後、受診される方からの申出により、いつでも変更することが出来ます。

【開示・訂正・利用停止等への請求について】
個人情報保護法に基づく保有個人データの開示・訂正・利用停止等の請求に対して、当クリニックは適切に対応いたします。
具体的なご請求手続きにつきましては、受付にお問合せください。特別な理由がある場合を除き、ご本人様であることを確認したうえで、開示・訂正・利用停止させていただきます。

平成31年4月1日
医療法人社団ビオセラ会ビオセラクリニック
院長 谷川啓司
1. 特定細胞加工物施設所属の技術者に対する教育又は研修の方法（手順書「教育訓練に関する手順書」参照）
(1) 教育訓練責任者を設定し、教育訓練計画書を作成の上で教育訓練を実施する。
(2) 初任者教育、継続教育、（離職者等の）復帰教育のそれぞれにおいて、理論的教育と実地訓練の内容を定め、その内容に沿って対象者に対して教育訓練を実施する。

2. 医師、看護師を含めたクリニック全体の教育又は研修の方法
(1) 学術集会参加による情報収集
　クリニックの職員に対し、業務の許す範囲において、当クリニックでの再生医療に関連する学会、研究会、例えば日本バイオセラピィ学会、癌免疫外科研究会等の年次学術大会に参加し、当該医療に関する最新の学術動向や技術動向等に関する情報収集を行うことを奨励する。
(2) 認定再生医療等委員会での情報共有
　原則的に一年に一回程度の頻度で開催される認定再生医療等委員会において、委員間の情報の共有をはかることを目的とし、技術分野の委員、施設管理者、またはその代理の者より、当クリニックでの再生医療に関連する国内外の学術動向、技術動向および業界動向などを報告する。院内関係者も、業務の許す範囲においてオブザーバーとして本委員会に出席することを奨励し、当該最新情報の共有化をはかる。
（詳細は「苦情及び問合せへの対応手順書」参照）
1. 担当者の設定
　苦情及び問い合わせへの対応は、看護部に選任者を置き対応する。
2. 苦情及び問い合わせの分類
・研究内容に関して
・効果に関して
・費用に関して
・副作用に関して
・その他
3. 説明と所要の措置の実施
・費用の説明等、施設管理者の指示や他部署との調整が不要の場合には、受付者、または苦情・問い合せ責任者が申出人に対して説明、または所要の措置を行う。
・苦情、問い合わせ内容が、施設管理者または主治医、あるいは担当部門からの詳細な説明が必要と判断される場合には、その後の対応策について施設管理者の指示を仰ぎ、その指示に従って、その担当者が苦情・問い合せ申出人への説明、または所要の措置を行う。
非該当
なし none
無
非該当
非該当
非該当
UMIN000035020
UMIN臨床試験登録システム UMIN-CTR

添付資料

4 再生医療等を受ける者に対する説明文書及び同意文書の様式 説明同意文書 同意撤回書200106.pdf

変更履歴

種別 公表日
終了 令和3年12月29日 (当画面) 変更内容
中止 令和3年11月2日 詳細 変更内容
軽微変更 令和3年10月27日 詳細 変更内容
新規登録 令和2年1月14日 詳細
変更履歴一覧