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再生医療等提供計画情報の詳細情報です。

第三種
令和2年1月6日
令和5年3月16日
令和4年11月30日
令和4年11月30日
難治性小児脳腫瘍に対する新規樹状細胞療法
難治性小児脳腫瘍に対する新規樹状細胞療法
東京慈恵会医科大学附属病院
小島　博己
小児がんは未だ5歳以上のこどもの病死原因の第1位であり、特に白血病に次いで多い脳腫瘍では治療に難渋する例を多く経験する。また、脳腫瘍は治癒できた場合でも重篤な後遺症を抱える例が多いため、治癒後の者QOLを見据えた適切な治療選択が望まれている。 本研究は、現在でも救命が困難な小児難治性脳腫瘍において、我々が確立したこの融合細胞免疫治療と標準治療との併用療法における安全性および有効性の評価を主要な目的とする。
1-2
小児脳腫瘍
研究終了
東京慈恵会医科大学認定再生医療等委員会
NB3150036

総括報告書の概要

臨床研究の名称等

第三種
令和5年3月10日
jRCTc030190174
提供しようとする再生医療等の名称 難治性小児脳腫瘍に対する新規樹状細胞療法
認定再生医療等委員会の名称（認定番号） 東京慈恵会医科大学認定再生医療等委員会 (NB3150036)
2022年11月30日
4
/ 年　齢　：7歳以上～12歳未満　4例
合併症　：なし
投与回数：3回投与2例、5回投与1例、7回投与1例		 Age :7 to 12 years old 4 cases
Complications: None
Number of doses: 3 doses in 2 cases, 5 doses in 1 case, 7 doses in 1 case
/ ①同意取得　6例
②登録症例数　6例、（完了　4例、中止　2例；細胞投与前に原疾患増悪で中止）

＜進行状況＞
2018年02月08日：研究開始
2018年05月07日：登録開始（第1症例登録日）
2022年11月30日：研究中止		 Obtained consent in 6cases
Number of registered cases: 6cases (4 completed, 2 discontinued; discontinued due to increase in disease before cellular injection)

February 08, 2018:Start of research
May 07, 2018: Start of registration (1st case registration date)
November 30, 2022: Study discontinued
/ 疾病等は、4 例中1 例（25%）に発現した。
「年齢：8歳、事象名：発熱、処置：無、転帰：回復、関連性：否定できない」		 Disease occurred in 1 of 4 patients (25%).
Age: 8 years; event name: fever; treatment: none; outcome: recovery; relevance: undeniable."
/ 主要評価（安全性）：投与を実施した4例全例において、疾病等の発生は4 例中1 例（25%）の「発熱」のみであった。
副次評価（有効性）：2年全生存率　50%、1年無増悪生存率　50%
 Primary evaluation (safety):
In all 4 patients treated, only 1 of 4 (25%) developed fever.
Secondary efficacy endpoints:
2-year overall survival (50%), 1-year progression-free survival (50%)
/ 【主要評価：安全性】
投与を実施した4例（計15回）の治療の全例において安全に実施された。本治療との関連が否定できない発熱が1例に生じたが、同時期に同胞から伝染したウイルス性上気道炎と考えられ、本再生医療との関連は極めて低い。
【副次評価：有効性】
現在まで治療を行った4例すべてで何らかの治療効果を確認しており、具体的には、2例が無再発生存（1例はCRを3年維持、1例はSDを3年維持）、1例は再発を認めるも非常に限局した再発パターンに変化したため全摘が可能になり、さらに1例も播種再発を認めたが原発巣は本治療によって消失したことを確認できた。
【結論】
本再生医療は小児に対しても安全に実施することが可能であり、悪性度の極めて高い高悪性度神経膠腫に対しても一定の効果を確認でき、緩徐に進行する上衣腫に対しては再発・進行予防に高く寄与しているものと思われた。しかし、細胞製造・品質管理を含めた実施体制を整備し維持することが困難となったことから、2022年11月30日付けで本研究を中止することとしたたため、実施体制が整備できた際には改めて本研究の実施を検討したい。
 Safety: All 4 patients treated were safe. Efficacy: All four patients showed some response to treatment: two survived without recurrence, one had a recurrence but changed to a very localized pattern of recurrence, and one had a disseminated recurrence that resolved with the treatment. Another patient had a disseminated recurrence, but the primary tumor disappeared after treatment. However, the study was terminated due to implementation problems.
2023年03月10日

IPDシェアリング

/ 無 No
/

１　提供しようとする再生医療等及びその内容

申請者情報

令和5年3月10日
jRCTc030190174
東京慈恵会医科大学附属病院
東京都東京都港区西新橋3-19-18
小島　博己 Kojima　Hiromi

（１）再生医療等の名称及び分類

難治性小児脳腫瘍に対する新規樹状細胞療法 Dendritic cell-based immunotherapy for pediatric refractory brain tumor
難治性小児脳腫瘍に対する新規樹状細胞療法 Dendritic cell-based immunotherapy for pediatric refractory brain tumor
第三種
当該治療は、難治性小児脳腫瘍を対象とし、被験者の末梢血単核球から誘導した樹状細胞と、腫瘍摘出術や生検術で得られた腫瘍組織から誘導した自家腫瘍細胞との融合細胞を作成し、その融合細胞を定期投与することで抗腫瘍免疫を誘導する樹状細胞療法である。すなわち、人の胚性幹細胞・人工多能性幹細胞・人工多能性幹細胞様細胞・体性幹細胞は用いず、遺伝子導入操作は行わず、被験者本人の細胞のみを用い、人の身体構造又は機能再建・修復又は形成を目的としたものではなく、製造した融合細胞は相同利用されるものであるため、当該治療は第三種再生医療に該当すると判断する。

（２）再生医療等の内容

小児がんは未だ5歳以上のこどもの病死原因の第1位であり、特に白血病に次いで多い脳腫瘍では治療に難渋する例を多く経験する。また、脳腫瘍は治癒できた場合でも重篤な後遺症を抱える例が多いため、治癒後の者QOLを見据えた適切な治療選択が望まれている。 本研究は、現在でも救命が困難な小児難治性脳腫瘍において、我々が確立したこの融合細胞免疫治療と標準治療との併用療法における安全性および有効性の評価を主要な目的とする。
1-2
2018年02月08日
2022年11月30日
20
介入研究 Interventional
単一群 single arm study
非盲検 open(masking not used)
非対照 uncontrolled control
単群比較 single assignment
治療 treatment purpose
小児脳腫瘍の再発もしくは標準治療に抵抗性の症例
1） 仮登録基準
① 小児脳腫瘍において再発、もしくは治療抵抗性で標準的な治療では治癒の可能性が極めて低い患者 ②手術適応がある患者 ③ 血液成分分離装置を用いた自家末梢血単核球採取が可能な患者 ④ 登録時に年齢3歳以上25歳未満の患者 ⑤ ECOG-PSが0〜3の患者。ただし、PSが4の場合でも、ADLの低下が原疾患に起因することが明らかで、呼吸補助（在宅酸素や在宅呼吸器）が不要かつ外来通院が可能なものは登録可能とする。 ⑥ 3ヶ月以上生存可能と判断される患者 ⑦ 重複癌がない患者 ⑧ 試験参加について、16歳以上は代諾者および本人から文書同意が得られている。⑨ 登録前28日以内で主要臓器機能の保持が確認されている患者

2) 本登録基準
仮登録者のうち、以下の基準を伴に満たした患者を被験者として本登録。
① 病理診断で再発脳腫瘍、もしくは治療抵抗性脳腫瘍の診断が確定した患者。 ② 自家腫瘍細胞が樹状細胞と細胞融合が作成できた患者。		 <Tentative inclusion criteria>
Patients will be tentatively enrolled in this clinical trial, when they satisfy the following tentative inclusion criteria.
1) A patient who is suspected a relapse or refractory pediatric brain tumor with poor prognosis. 2) A patient who needs to receive a surgical tumor resection. 3) A patient who is tolerable to receive gathering peripheral blood mononuclear cells by an apheresis method. 4) Age at enrollment is 3 to <25 year-old 5) A patient who has grade 0 to 3 of the Performance Status. Patients with a PS score of 4 due to neurological symptoms associated with the primary disease may be eligible if patients could go to outpatient clinic without any respiratory supports. 6) A patient who is suspected to be alive for more than 3 months. 7) A patient who does not have multiple primary cancer. 8) A patient for whom either the legally acceptable representative or the patient (if aged > 16 years) have provided written voluntary consent to participation in this study after fully receiving and understanding the information about this study.
9) A patient who satisfies following criteria without functional failure of major organs, such as heart, lung, liver, kidney, and bone marrow etc.
<Final inclusion criteria>
Tentatively enrolled patients will be truly enrolled as a subject of this clinical trial, when they satisfy the following final inclusion criteria.
1) A patient who is histologically proven recurrent or refractory brain tumor.
2) A patient who has autologous cultured tumor cells available to fuse with dendritic cells.
① 何らかの理由により、強い免疫不全状態が存在する患者 ②自己免疫性疾患を有する患者 ③ 免疫抑制剤を長期服用中で、休薬が困難な患者 ④ 化学療法（分子標的薬を含む）および放射線治療などの先行治療の終了日から21日間以内の患者 ⑤ 同種造血幹細胞移植を受けた患者 ⑥ 流行性疾患に罹患し治癒から2週間以内の患者 ⑦ 生物学的製剤に対し過敏症の既往を有する患者 ⑧ 過去にペプチド療法や他の樹状細胞療法を受けた患者(本樹状細胞治療施行者は除外対象としない) ⑨ HBs抗原またはHIV抗体、HCV抗体またはHT LV抗体陽性の患者 ⑩ Common T erminolog yCriteria for Adverse Events version 4.0（CT CAE v4.0）にて規定するGrade3以上の感染症を合併している患者 ⑪重篤な肺疾患（Hug h-Jones分類Ⅲ度以上）を有する患者 ⑫重篤な心疾患（NYHA ClassⅢ以上）を有する患者 ⑬ コントロール困難な合併症を有する患者 ⑭ 妊婦、授乳婦および妊娠の可能性がある患者 ⑮ 他の臨床試験に参加中の患者 ⑯ その他、担当医師が本試験の対象として不適当と判断した患者 1) A patient who has sever immune deficiency. 2) A patient who has a past or current history of autoimmune disease. 3) A patient who is administrated immunosuppressive agents for a long period, and is difficult to stop it. 4) A patient who received chemotherapy (including with molecular target therapy) or radiotherapy within 21 days. 5) A patients who underwent allogeneic hematopoietic stem cell transplant. 6) A patient who had recovered from some viral infection (influenza virus or gastroenteritis) within 14 days. 7) A patient who has an allergy to biological medicines. 8) A patient who previously received WT1 peptide vaccine or other immunotherapy (except our dendritic cell vaccine). 9) A patient who has positive of HBs antigen, HIV antibody, HCV antibody, or HTLV antibody. 10) A patient who has severe infectious disease over Grade 3 of CTCAE v4.0. 11) A patient who has sever lung disease (Class 3 or more in the Hugh-Jones classification). 12) A patient who has severe heart disease (Class 3 or more in the NYHA). 13) A patient who has some uncontrollable complication. 14) A pregnant or lactating patient. 15) A patient who is involved in other clinical trials. 16) A patients who are inappropriate for participation in the study for other reasons in the opinion of the investigator or sub-investigator.
3歳 以上 3age old over
24歳 以下 24age old under
男性・女性 Both
①被験者または保護者が投与に関する同意を撤回した場合
②本臨床研究全体が中止した場合
③腫瘍臓器の著しい機能障害が出現した場合
④増悪や有害事象等による健康状態の悪化に伴って、投与の継続が困難と判断される場合
小児脳腫瘍 Pediatric brain tumor
有
1)　樹状細胞の入手：被験者の末梢血単核球を採取し、GM-CSF、IL-4及びT NF-αを加えた樹状細胞用調整培養液を用いて成熟樹状細胞を誘導する。
2） 自家腫瘍細胞の入手：被験者に対して腫瘍摘出術もしくは生検術を行い、そこで得られた腫瘍組織を加工し、自家腫瘍細胞を誘導する。
3） 融合細胞の作成：自家腫瘍細胞に対して細胞融合直前にX線照射（300Gy）する。樹状細胞とX線照射後の自家腫瘍細胞とを2-10:1の比率で混合し、50%ポリエチレングリコール処理にて両者を融合させる。融合細胞は、Poly I:C / IL-10-siRNA混合液, GM-CSF, IL-4, 及びT NF-αを添加したAIM-V培地で約24時間培養する。投与直前に融合細胞を生理食塩水で2回洗浄した後、生理食塩水0.5mlに浮遊させる。
4） 融合細胞の投与法並びに研究スケジュール：術後の化学療法もしくは放射線療法終了後に初回の融合細胞投与を行う。術後に化学療法もしくは放射線治療を行わない症例では、自家腫瘍細胞が準備でき次第初回治療を開始する。融合細胞を指定の部位に皮内注射する。
第1相段階では2段階の増量ステップを設け最大12人でDLTを評価する（樹状細胞換算でステップ1：0.5-2.5×100万個、ステップ2：2.5-5×100万個）。第2相段階では1回の投与量は、樹状細胞換算で0.5-5×100万個の範囲に設定する。治療スケジュールは、初回投与から3回目投与日までは28日間隔、3回目投与日翌日以降は投与間隔を28日から最大84日まで許容し、中止基準に該当しない限り10サイクルまで投与を継続する。最低3サイクルを連続で投与できた症例から評価対象とし、継続投与が可能かつ有用と判断され、被験者もしくは保護者が希望する場合に、11回目以降も投与可能とする。また、11回目以降の投与間隔は28日以上空けて間隔の上限は設けずに連続的または間歇的に投与を継続することができる。		 1) Mature dendritic cells (DCs) are generated from PBMCs by an apheresis collection method, and cultured in AIM-1 medum with GM-CSF, IL-4, TNF-alfa.
2) Generation of primary cultured glioma cells from surgical specimens.
3) DCs were mixed with lethally irradiated (300 Gy) primary cultured tumor cells. The ratio of DCs and tumor cells ranged from 2:1 to 10:1 depending on the numbers of acquired DCs and glioma cells. Fusion was started by adding polyethylene glycol. FCs were cultured in AIM-5 medium with Poly I:C/IL-10-siRNA, GM-CSF, IL-4 and TNF-alfa for 24 h. FCs suspended in 0.5 mL normal saline were inoculated intradermally in the cervical region.In Phase 1, we evaluate the safety (DLT) by two steps. In Phase 2, we evaluate the safety and efficacy with 0.5-5 x1,000,000 cells in dendritic cell count. Fusion cell inoculation will be repeated 3-10 times in each 28-84 days cycle.
安全性（有害事象および副反応の頻度と重症度） Safety (ratio and severity of adverse events)
2年全生存率および1年無増悪生存率、iRANO criteriaによる抗腫瘍効果 2-year overall survival (OS) rate, 1-year progression free survival (PFS) rate, iRANO criteria
患者自身の血液（白血球）の中に樹状細胞のもとになる細胞がいるため、アフェレーシス法という方法で白血球のみを採取する。得られた白血球にGM-CSF, IL-4, TNF-という白血球の増殖や機能発現に関与する物質（もともとヒトの体内にあるサイトカインという微量物質）を反応させると10日間程で樹状細胞が出来上がる。こうして得られた樹状細胞を、ポリエチレングリコールという薬品を用いて、あらかじめ放射線照射して増殖しないように処理した腫瘍細胞と融合させる。
融合細胞を生理食塩水（注射用食塩水）に溶かして、指定の部位（のどの脇）に注射する。所融合細胞は4週間ごと（最長12週間ごと）に投与し、融合細胞の投与回数は最大10回までとするが、継続投与が可能かつ有用な場合などは11回目以降も継続する場合がある。

２　人員及び構造設備その他の施設等

（１）人員及び構造設備その他の施設に関する事項

医師
柳澤　　隆昭 Yanagisaw Takaaki
東京慈恵会医科大学附属病院 The Jikei University Hospital
脳神経外科
105-8461
東京都港区西新橋3-19-18 3-19-18 Nishishinbashi,Minato-ku,Tokyo-to
03-3433-1111
takaakipno@jikei.ac.jp
自施設
自施設にて当該研究で必要な救急医療が整備されている

（２）その他研究の実施体制に関する事項

赤崎　　安晴 Akasaki Yasuharu
東京慈恵会医科大学附属病院 The Jikei University Hospital
脳神経外科
105-8461
東京都港区西新橋3-19-18 3-19-18 Nishishinbashi,Minato-ku,Tokyo-to
03-3433-1111
03-3435-8665
akasaki@jikei.ac.jp
医師
柳澤　隆昭
東京慈恵会医科大学附属病院
脳神経外科
医師
野中　　雄一郎
東京慈恵会医科大学附属病院
脳神経外科
医師
赤崎　安晴
東京慈恵会医科大学附属病院
脳神経外科
医師
秋山　　政晴
東京慈恵会医科大学附属病院
小児科
医師
田崎　　哲典
東京慈恵会医科大学附属病院
輸血・細胞治療部
東京慈恵会医科大学附属病院
赤崎　安晴
東京慈恵会医科大学附属病院
脳神経外科
東京慈恵会医科大学附属病院
小林　博司
東京慈恵会医科大学
総合医科学研究センター遺伝子治療研究部
東京慈恵会医科大学
西川　正子
東京慈恵会医科大学
臨床研究支援センター

（３）多施設共同研究に関する事項

無

３　再生医療等に用いる細胞の入手の方法並びに特定細胞加工物の製造及び品質管理の方法等

（１）再生医療等に用いる細胞の入手の方法（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）

自家腫瘍細胞と樹状細胞との融合細胞
再生医療等提供機関と同じ
細胞提供者と再生医療等を受ける者が同一
前述の選択基準、除外基準を基に確認
自家腫瘍細胞：被験者に対して腫瘍摘出術もしくは生検術を行い、そこで得られた腫瘍組織を使用。
樹状細胞：　被験者の末梢血単核球を採取し、そこから自家樹状細胞を誘導。

（２）特定細胞加工物の製造及び品質管理の方法（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）

自家腫瘍細胞と樹状細胞との融合細胞
１． 自家腫瘍細胞の製造および品質管理 被験者に対して腫瘍摘出術もしくは生検術を行い、そこで得られた腫瘍組織を加工し、自家腫瘍細胞を誘導する。具体的には、手術で摘出した腫瘍組織を細胞生産施設に搬送する。腫瘍組織を1立方cm未満の小片に切断した後、組織分散装置を用いて腫瘍組織を分散させ、単離状態の細胞（以下:分散細胞と称する）にする。この分散細胞を自己血清添加DMEM培地にて培養し、自家腫瘍の初代培養細胞を誘導する。この細胞は、融合細胞を作成するまで継代培養もしくは凍結保存にて保存する。腫瘍細胞の培養が不成功であった場合は非培養細胞から融合細胞作成する予定であり、腫瘍採取後の分散細胞の一部を非培養細胞として凍結保存しておく。初代培養が出来なかった場合は、凍結保存されている分散細胞を解凍し、再度7日間の培養を施行し融合細胞作製に用いる腫瘍細胞の確保を試みる。もしこの方法でも腫瘍細胞の培養が出来なかった場合は本免疫治療の対象として不適格となり、試験は中止とし、同意が得られた例に限って予後調査のみ実施する。
２．樹状細胞の製造および品質管理 　被験者の末梢血単核球を採取し、そこから自家樹状細胞を誘導する。具体的には、東京慈恵会医科大学附属病院輸血部において遠心型血液成分分離装置を用いて自家末梢血単核球を採取し、血液バッグ内に封入する。これを細胞生産施設に搬送し、治療1回分の細胞に分割し、凍結保存する。自家樹状細胞の誘導は、凍結保存しておいた末梢血単核球を解凍し、これを原材料として用いる。解凍した細胞をAIM-V培地にGM-CSF, IL-4, TNF-alfaを加えた樹状細胞用調整培養液中で約10日間培養し、成熟樹状細胞を誘導する。詳細は製造指図書に記載する。
３． 融合細胞の製造（詳細は製造指図書に記載） 自家腫瘍細胞をDMEM培地にて48時間以上培養した後、細胞融合直前にX線照射（300Gy）する。 樹状細胞とX線照射後の自家腫瘍細胞とを2〜10 : 1の比率で混合し、50%ポリエチレングリコール処理にて両者を融合させる。融合細胞は、Poly I:C / IL-10-siRNA混合液、GM-CSF、IL-4、及びT NF-αを添加したAIM-V培地で約24時間培養する。投与直前に融合細胞を生理食塩水で2回洗浄した後、生理食塩水0.5mlに浮遊させる。
４． 各種細胞の品質管理および保管方法 　品質管理として、製造した自家腫瘍細胞及び樹状細胞に対してフローサイトメトリー解析を行い、細胞表面抗原の発現程度を評価する。また、自家腫瘍細胞に対してX線照射（300Gy）を行い、1週間後の生存率を確認する。融合細胞の培養上清液は回収し、細菌培養検査、真菌培養検査、マイコプラズマ検査、エンドトキシン検査、ELISAによるIL-12測定検査を行う。以上の結果から原材料等受入試験結果の品質管理試験報告書（別紙9）、中間製品の規格試験結果の品質管理試験報告書、及び最終製品の出荷規格試験結果の品質管理試験報告書及び出荷判定報告書を作成し、完成品の出荷判定を行う。これらの報告書は、施設管理者・製造部門責任者・品質部門責任者・品質管理担当者に対して可及的速やかに提示し、投与の承認を受ける。また、作成した報告書は製造指図書と共に東京慈恵会医科大学小児科医局内鍵付き棚に保管する。 製造した各種細胞の保管方法は、培養もしくは凍結保存とし、いずれの場合も東京慈恵会医科大学総合医科学研究センター細胞加工施設内で行う。各細胞を培養状態で保管する場合は、生産室もしくは培養室に設置されたインキュベーター内で行うが、その管理期間は、自家腫瘍細胞の場合120日以内、末梢血単核球及び樹状細胞の場合20日以内、融合細胞の場合48時間以内とする。末梢血単核球・樹状細胞及び自家腫瘍細
胞を長期保存する場合は凍結保存とし、-135℃冷凍庫もしくは液体窒素タンク内で保管する。凍結保管期間は臨床研究終了後より10年とする。融合細胞の凍結保管は行わない。
術後の化学療法もしくは放射線療法終了後に初回の融合細胞投与を行う。術後に化学療法もしくは放射線治療を行わない症例では、自家腫瘍細胞が準備でき次第初回治療を開始する。融合細胞を指定の部位に皮内注射する。
無
大学内にて製造
FA3200002
東京慈恵会医科大学　総合医科学研究センター　細胞加工施設
なし

（３）再生医療等製品に関する事項（再生医療等製品を用いる場合のみ記載）

（４）再生医療等に用いる未承認又は適応外の医薬品又は医療機器に関する事項（未承認又は適応外の医薬品又は医療機器を用いる場合のみ記載）

４　再生医療等技術の安全性の確保等に関す措置

（１）利益相反管理に関する事項

①　再生医療等に対する特定細胞加工物製造事業者からの研究資金等の提供その他の関与

無
無
無
無

②　再生医療等に対する医療薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供その他の関与

無
無
無
無

③　再生医療等に対する特定細胞加工物製造事業者又は医療品等製造販売業者等以外からの研究資金

無

（２）その他再生医療等技術の安全性の確保等に関する措置

融合細胞療法において被験者に直接投与するものは、融合細胞のみである。その他の薬剤は、融合細胞の製造段階で使用する原料薬剤であり、直接被験者に投与するものではない。融合細胞は、投与直前に生理食塩水にて十分に洗浄するため、最終製品への原料薬剤の混入は無視できるレベルまで低減され、先行臨床研究の結果から判断しても安全性は十分に確保されている。しかし、より高いレベルの安全性を確保するために、細胞生産はGMP対応細胞生産施設でその全行程を行い、更に細胞の製造過程で使用する薬剤は可能な限りGMPグレード品質の製品を用いる。なお、先行研究において、本治療に起因する重篤な有害事象は発生しておらず、極めて安全性の高い治療であると考えられるが、実施に際しては以下のような有害事象に注意を要すると考えられるため、その対処法と共に検討した。
1. 樹状細胞の誘導・活性化に用いる薬品（GM-CSF、IL-4、T NF-alfa、Poly I:C、IL-10-siRNA）の体内への混入に起因する有害事象樹状細胞を誘導・活性化する目的で使用するGM-CSF、IL-4、T NF-alfa、Poly I:C、IL-10-siRNA等の薬品は、免疫修飾作用を有するため、これらが体内に大量に混入すると発熱などの原因になりうる。これらは樹状細胞や融合細胞を体外で培養するときのみ用いる薬品であり、また治療直前には融合細胞を生理食塩水にて充分に洗浄するため、有害事象を誘発する可能性は低いと考えられるが、万一薬剤が混入し、発熱などを認めた場合には、点滴や解熱剤投与などの対症療法を行う。
2. 生産物への細菌等の混入
樹状細胞、腫瘍細胞およびこれらの融合細胞は、ある一定期間体外で培養された後、投与されるため、培養期間中に細菌等で汚染される可能性がある。これを防止するため、細胞生産は全工程をGMP対応細胞生産施設内で行い、清潔管理を徹底する。培養期間中に細菌等の混入が確認された場合には、投与を中止する。また最終生成物に対する細菌汚染の有無を確認する目的で、最終生成物の培養液を検体として細菌・真菌培養検査、エンドドキシン検査、マイコプラズマ検査を行う。融合細胞投与後に汚染が確認された場合、感染徴候の有無を確認し、異常を認めた場合は、必要な対処を速やかに行う。
3. 免疫反応に伴う症状の出現
活性化リンパ球が腫瘍細胞を攻撃する際、免疫反応特有の生体変化が現れる可能性がある。即ち、リンパ球等より放出されたサイトカインによる発熱、悪寒、気分不快などがそれである。これらは抗腫瘍免疫の誘導に伴う正常反応であると解釈できるため可能な限り保存的に経過観察するが、高熱が出るなど顕著な生体反応が発生した場合は必要に応じて消炎鎮痛剤などで対処する。
4. 融合細胞の体内での増殖
樹状細胞と腫瘍細胞の融合細胞は人工的に作られた不自然細胞のため、一定期間生存してリンパ球に抗原提示をした後に死滅すると考えられる。それに加えて腫瘍細胞は、融合前の致死的X線照射により増殖力を喪失した状態になっているため、融合細胞が生体内で増殖する可能性は極めて低い。実際、動物実験でも融合細胞の生体内での異常増殖は確認されていない。しかし個々の患者では腫瘍細胞の放射線感受性や増殖力は様々であり、予期せぬ増殖は否定しえない。そのため、投与部位の変化に対しては細心の注意を払い、万一腫瘤形成を認めた場合には必要な対処を速やかに行う。
5. 正常臓器に対する免疫反応
腫瘍細胞は特有の腫瘍抗原を有しており、その抗原を標的としてリンパ球が腫瘍細胞を認識し、これを攻撃する。しかし、腫瘍細胞の有する抗原性は、発生母地の正常細胞と共通している可能性があるため、誘導された免疫反応で腫瘍細胞と共に正常臓器も障害される可能性が否定できない。動物実験やこれまでの臨床研究においてこのような有害な事象は認めておらず、またこのような自己免疫反応が発生するという科学的根拠は認められないが、万一このような反応が発生した場合は、必要に応じてステロイド剤等の免疫抑制剤で対処する。
6. アナフィラキシーショック
細胞培養の一時期に使用する抗生物質（ペニシリンおよびストレプトマイシン）等の微量な混入によってアナフィラキシーショックが誘発される可能性が否定できない。対象症例においては登録時および投与直前にアレルギーの有無を確認する。抗生物質の使用は細胞培養の一時期のみであり、その後細胞は何度も生理食塩水等で洗浄され、混入し得る薬剤量は限りなく無視できるレベルまで希釈されているため、アレルギー歴を認める症例においても、投与は可能とする。但し、アレルギー歴がある場合は、気道確保や心肺蘇生等の緊急時対応が取れる体制を整えてから投与する。万が一、アナフィラキシーショックを認めた場合には、必要に応じた対処を行う。
最も強力な特異的抗原提示細胞の一つとして知られる樹状細胞は、これが体外で効率的に誘導できるようになって以降、悪性腫瘍に対するワクチン療法のマテリアルとして注目されている。抗原を取り込んだ成熟樹状細胞は、主要組織適合抗原MHC classⅠ&Ⅱ上にその抗原情報を提示し、CD80等のcostimulatorymolecule刺激や IL-12等のサイトカイン刺激とともに、それぞれCD8+ T cellとCD4+ T cellに対して抗原提示を行い、抗原に対して特異的に反応するcytotoxic Tlymphocyte（CT L）やtypeⅠhelper T cell（T h1）を誘導し、抗原特異的免疫反応が発揮される。我々が本治療で用いている樹状細胞と自家腫瘍細胞との融合細胞は、腫瘍細胞を丸ごと樹状細胞が取り込んでおり、未知のものを含むあらゆる腫瘍特異抗原に対応するCT LやT h1を誘導することが期待される腫瘍ワクチンと言える。我々は、本学倫理委員会承認のもと成人再発悪性神経膠腫に対して、手術で摘出した腫瘍組織から誘導した自家腫瘍細胞と患者自身の末梢血単核球から誘導した樹状細胞との融合細胞を用いた免疫療法の第１相臨床試験を行い、その安全性を報告した1)。次に、前記の融合細胞とrecombinant IL-12（rIL-12）とを併用した免疫療法第2相臨床試験において、その安全性と有効性を報告した2)。その後の臨床研究では、毒性の強いrIL-12を使用しない方法として、Poly I:C / IL-10-siRNA混合液を用いた培養法で融合細胞自身からの内因性IL-12の分泌を増強させる新たな方法を開発し、当該治療の有効性を学会および論文3)にて発表した。そしてもっとも最近の臨床研究では、悪性神経膠腫に対するtemozolomide (T MZ)を基調とした集学的標準治療とこの融合細胞療法との併用療法の有効性を検討することを目的に、初発および再発症例に対して本治療を併用した臨床研究を実施した4)。高悪性度小児脳腫瘍は近年の集学的治療によって、その生存率は著明に改善してきている。しかし、未だに救命できない例も散見され、また救命できても原疾患や強力な治療による
重篤な後遺症を抱えて生存している例が多く存在している。現在、治療の標準化がすすめられているが、再発例や治療抵抗性例におけるセカンドラインの治療は確立しておらず、新たな治療法の開発と標準化が急務となっている疾患である。また、小児脳腫瘍の治療における成人との大きく異なる点として、発達期の脳を取り扱うことによる、治療合併症が無視できない点がある。本来、高悪性度脳腫瘍と診断され、根治の為に放射線照射が必要である疾患であっても、対象が年少児であった場合、放射線照射による重篤な中枢神経障害が高率に予想される場合は、放射線治療を選択されない場合が多い。しかし、当然それは高率に再発につながることになり、手術や化学療法のみで十分に補てん可能なものとは限らない。このような状況の中、成人高悪性度脳腫瘍に対する免疫療法の有効性は複数の研究で確認されており、免疫治療に対する期待は世界的にも大きい。しかし、悪性腫瘍に対する免疫療法のわが国での現状は、いわゆる民間療法などで行われることが多く、その実態は不透明である。中には科学的根拠が十分に検証されていないものや製造物の品質管理が十分でないものも少なからず存在すると思われる。また、本治療のような細胞療法を一般医療機関が行う場合、自由診療では数百万円になる場合もあり、患者に対して高額請求をするクリニックも存在する。従って、十分な科学的根拠に基づき、徹底した製造物管理の元で実施する免疫療法を、臨床研究や先進医療という形で行うことは、社会的意義が極めて高いものと考える。一方、CT Lによる抗腫瘍免疫が化学療法の感受性を高めるという報告、免疫系におけるreg ulatory T cellを化学療法剤が抑制するという報告、化学療法が腫瘍細胞における腫瘍特異抗原を増幅させるといった報告からも分かるように、免疫療法は化学療法との併用で相乗効果が期待され、近年この両者の併用療法は免疫化学療法とも呼ばれ、注目を浴びつつある。すなわち、高悪性度小児脳腫瘍における治療において、
集学的治療の一つとして融合細胞療法を用いることは、更なる臨床効果が期待される上、本研究は免疫化学療法における治療効果のメカニズム解明にも貢献できるため、学問的意義も極めて高い。
＜参考文献＞
1） Kikuchi T , Akasaki Y, Irie M, et al. Results of　a phase I clinical trial of vaccination of g lioma patients with fusions of dendritic and g lioma cells.
Cancer Immunol Immunother. 2001;50:337–344.
2） Kikuchi T , Akasaki Y, Abe T , et al. Vaccination　of g lioma patients with fusions of dendritic and g lioma cells and recombinant human interleukin 12. J Immunother. 2004;27:452–459.
3） Akasaki Y, Kikuchi T , Irie M, et al. Cotransfection of Poly(I:C) and siRNA of IL-10 Into Fusions of　Dendritic and Glioma Cells Enhances Antitumor T Helper T ype 1 Induction in Patients With Glioma. J Immunother. 2011;34:121-128.
4） Akasaki Y, Kikuchi T , Homma S, et al. Phase I/II trial of combination of themozolomide chemotherapy　and immunotherapy with fusion of dendritic and g lioma
cells in patients with g lioblastoma. Cancer Immunol　Immunother. 2016;65:1499-1509.
【出荷判定の概要】 東京慈恵会医科大学総合医科学研究センター細胞加工施設が定める特定細胞加工物製造管理基準書並びに融合細胞用製造指図書に準じて製造された融合細胞のみを当該治療における投与可能な製造物とする。製造物の適合性判定に関しては、原材料等受入試験結果の品質管理試験報告書、中間製品の規格試験結果の品質管理試験報告書、及び最終製品の出荷規格試験結果の品質管理試験報告書を用い、これらの全て適合した物のみを投与可能な融合細胞として出荷する。更に各品質管理試験報告書及び出荷判定報告書を作成し、製造部門責任者、品質部門責任者、品質管理担当者及び施設管理者に提示し、出荷の承認を受ける。製造物の有効期限の関係上、出荷前に全員の承認を受けることが困難な場合は、出荷後の承認でも構わないものとする。 なお、原材料等受入試験結果の品質管理試験報告書の作成においては同一患者から採取された生体原料であることと原材料の分析証明書による確認で適合・不適合を判定する。中間製品の規格試験結果の品質管理試験報告書の作成においては、各種細胞の形状、細胞数、血清の外観、無菌試験による確認で適合・不適合を判定する。最終製品の出荷規格試験結果の品質管理試験報告書の作成においては、細胞形状、培養上清の外観、トリパンブルー試薬と計算盤を用いた生存率の計測、マイコプラズマ検査、エンドトキシン定量、無菌試験による確認で適合・不適合を判定する。
【規格と設定根拠】 ＜放射線照射後の腫瘍細胞生存率及び樹状細胞数＞ これまでの臨床研究で安全性・有効性が確認された値として、放射線照射1週間後の腫瘍細胞生存率を5%未満、樹状細胞数を1×106個以上に設定。 ＜無菌試験＞ 　SD培地及びCP培地を用いた無菌試験に関しては、両者とも陰性の場合が無菌状態と判断されるためこれを適合とし、中間製品並びに最終製品の両方で行う。中間製品に対する試験結果は投与前に判明するため、これを適合性の判定基準に採用するが、最終製品の試験結果は、投与前には判明しないため出荷判定基準には採用せず。出荷後に陽性と判定された場合には、患者の厳重な経過観察を行い、必要に応じた対応を行う。 ＜顕微鏡及び目視での観察＞ 　製品への異物混入や細菌感染の有無は、細胞の形態異常や培養液の混濁などで検出できる場合が多く、簡便かつ鋭敏な試験なので、観察での異常の無しを出荷規格に設定。 ＜生存率＞ 　出荷直前の融合細胞において樹状細胞の生存率を、トリパンブルー試薬と計算盤を用いて計測する。簡便かつ鋭敏な試験なので、70%以上を出荷規格に設定。 ＜IL-12産生能＞ 　IL-12を含むサイトカインは、生体内においてごく微量でも生理活性を有することが知られており、少量でも検出されれば有意な産生と判断される。我々が用いているELISAキットの検出下限は7.8pg /mlであり、これ以上であれば臨床的にもの有意な産生と判断されるが、出荷規格設定ではその有効産生量を厳格に判定するため、便宜上検出下限の2倍以上の値として20pg /ml以上とした。しかしこれに関しても根拠となるデータはなく、また出荷後の判定になるため、出荷判定には採用しない参考値として設定。＜エンドトキシン＞ 　第十六改正日本薬局方におけるエンドトキシン規格値 = K（発熱を誘発する体重1kg当たりのエンドトキシン量；EU/kg）÷M（1時間以内に投与される製剤の最大量；ml/kg）で設定される。静脈内投与の場合K = 5EU/kgと規定されており、本臨床研究で用いる融合細胞は１回当りの培養液10mlを使用するため、体重50kgの場合M =0.2ml/kgであり、エンドトキシン規格値＝5EU/kg÷0.2ml/kg = 25EU/mlと算出。本臨床研究で用いる比濁時間分析法では、1pg /mlが0.0074EU/mlに相当し、エンドトキシン規格値は25÷0.0074= 3380pg /mlとなる。これに100倍の安全域を考慮して最終製品のエンドトキシン規格値と設定し、33.8pg /mlとする。そもそも培養液は、患者に直接投与するものではなく、洗浄により10000倍以上に希釈された状態で投与されるので、更に安全域は広がる。以上の理由から33.8pg /mlとする。しかしこれに関しても測定結果の判明は出荷の後になってしまうため、出荷判定には採用しない値として設定。出荷後に基準値を超えていることが判明した場合には、患者の厳重な経過観察を行い、必要に応じた対応を行う。 ＜マイコプラズマ＞ 　陰性を規格基準に設定するが、これに関しても測定結果の判明は出荷の後になってしまうため、出荷判定には採用しない値として設定。出荷後に陽性が判明した場合には、患者の厳重な経過観察を行い、必要に応じた対応を行う。
特定細胞加工物の安全性の確保に重大な影響を及ぼすおそれがある事態が生じた場合には、必要な措置等を講ずるとともに、その旨を速やかに厚生労働大臣（地方厚生局長経由）及び認定再生医療等委員会に報告する。また、既に再生医療等の提供を受けた者については、速やかに来院を促し、必要な観察・検査を行い安全性を確認する。
採取した細胞の一部、細胞加工物の一部、原材料等の一部は本研究の融合細胞の調製が実施された医療機関（東京慈恵会医科大学総合医科学研究センター細胞加工施設）ならびに本研究における試料の分析実施機関（東京慈恵会医科大学総合医科学研究センター悪性腫瘍治療研究部）に保存する。保存期間は臨床研究終了後より10年とする。保存方法は、-135℃冷凍庫もしくは液体窒素での凍結保存とする。保存場所のセキュリティは東京慈恵会医科大学総合医科学研究センター細胞加工施設出入口、同悪性腫瘍治療研究部出入口および保管室のロック付きドアで保護される。
患者または保護者から同意の撤回があった場合、試料への異物混入や感染が発生するかまたはそれが強く疑われる場合、試料の取り違えや混入が起きるかまたはそれらが強く疑われる場合、その他廃棄の必要性を認めた場合には、匿名化番号などを削除したうえで廃棄する。
再生医療等の提供によるものと疑われる又は当該再生医療等の提供によるものと疑われる感染症による疾病等については、以下の通り報告を行う。なお、研究終了後もしくは中止後30日以内に発生したものを報告の対象とするが、研究終了後もしくは31日以上であっても当該再生医療等の提供との因果関係が否定できないものは報告の対象とする。
提供中の再生医療等において、以下に掲げる疾病等の発生のうち、当該再生医療等の提供によるものと疑われるもの又は当該再生医療等の提供によるものと疑われる感染症によるものの場合、「疾病等報告書」に必要事項（疾病等の発生についての詳細等）を記載し、疾病等の発生を知った日から7日以内に、厚生労働大臣（地方厚生局長経由）及び認定再生医療等員会に疾病等報告書を提出する。
1） 死亡例
2） 死亡につながるおそれのある症例
提供中の再生医療等において、以下に掲げる疾病等の発生の疾病等の発生における報告体制の内容うち、当該再生医療等の提供によるものと疑われるもの又は当該再生医療等の提供によるものと疑われる感染症によるものの場合、「疾病等報告書」に必要事項（疾病等の発生についての詳細等）を記載し、疾病等の発生を知った日から15
日以内に、厚生労働大臣（地方厚生局長経由）及び認定再生医療等委員会に疾病等報告書を提出する。
1） 治療のために医療機関への入院又は入院期間の延長が
必要とされる症例
2） 障害例
3） 障害につながるおそれのある症例
4） 重篤である症例（ 1）〜3）に準ずるもの）
5） 後世代における先天性の疾病又は異常の症例
再生医療等の提供によるものと疑われる又は当該再生医療等の提供によるものと疑われる感染症による疾病等の発生（前項に掲げるものを除く。）がみられた場合、「疾病等報告」に必要事項（疾病等の発生についての詳細等）を記載し、再生医療等提供計画を地方厚生局長に提出した日から起算して60日ごとに当該期間満了後10日以内に、認定再生医療等委員会に疾病等報告書を提出する。
＜効果安全性評価委員会への報告＞
再生医療等の提供によるものと疑われる又は当該再生医療等の提供によるものと疑われる感染症による疾病等で重篤なものが発生した場合は、実施責任者は、速やかに効果安全性評価委員会に研究の継続可否について諮問し、諮問結果に基づき判断した対応方法を実施する。
登録日から３年間を追跡期間とし、追跡期間中は以下の項目を観察する。但し、登録期間および予定観察期間が終了し、試験が終了した場合においても、可能な限り被験者の経過を観察する。
1） 臨床症状
2） 一般的身体所見（身長、体重、PS、血圧、体温）
3） 血液学的検査（白血球数、赤血球、Hb、Ht、血小板数、白血球分画）
4） 生化学的検査（総蛋白、アルブミン、尿素窒素、クレアチニン、総ビリルビン、AST、ALT、-GT P、CRP）
5） 末梢血リンパ球のELISPOT assay、T etramer assay
6） 心電図・胸部X線（症状出現時に適宜行う）
7） 頭部画像検査（新病巣出現時は、症例報告書に確認年月日を記入する）
8） その他、有害事象発生の有無
研究計画書に定めた投与後の観察期間終了後も、通常の診療において可能な限り定期的に観察を行う。
無
2018年05月07日
2018年05月07日
研究終了 Complete

５　細胞提供者及び再生医療等を受ける者に対する健康被害の補償の方法

細胞提供者について

有

再生医療等を受ける者について

有

６　審査等業務を行う認定再生医療等委員会に関する事項

東京慈恵会医科大学認定再生医療等委員会 The Certified Committee of The Jikei University School o f Medicine for Regenerative Medicine
NB3150036
東京都港区西新橋3-25-8 3-25-8Nishi-shinbashi,Minato-ku,Tokyo, Tokyo
03-3433-1111
saiseiiryo@jikei.ac.jp
第三種再生医療等のみを審査することができる構成
適
2022年03月09日

７　その他

１． 個人情報の保護
本臨床研究に係る研究対象者の個人情報は、「学校法人慈恵大学　個人情報保護に関する規程」および「臨床研究に関する倫理指針」を遵守して取り扱う。患者の身元を明らかにする記録及び医療情報に関する機密の保全に留意し、登録患者の氏名は、研究事務局へは知らせない。登録患者の同定や照会は、研究代表者が管理する連結可能匿名化表と、本登録時に発行される被験者番号との対比にてのみ行えるものとし、患者名や患者連絡先など第三者が直接患者を識別出来る情報は、研究事務局には登録しない。試験の結果を公表する際は、患者を特定できる情報を含めない。試験の目的以外に、試験で得られた患者のデータを使用しない。また，あらかじめ患者の同意を得ないで、同意説明文書で特定された利用目的の達成に必要な範囲を超えて個人情報を取り扱わない。研究対象者の個人情報の開示等の請求・問い合わせ先は、以
下とする。
東京慈恵会医科大学附属病院個人情報保護相談窓口（直通電話：03-5400-1272）
２． 記録の保存
　試験責任医師等は研究対象者ごとに以下の記録を作製する.
1) 再生医療等を受けた者の住所、 氏名、 性別及び生年月日
2) 病名及び主要症状
3) 使用した特定細胞加工物の種類, 投与方法その他の再生医療等の内容及び評価
4) 再生医療等に用いる細胞に関する情報
5) 特定細胞加工物の製造を委託した委託先及び委託業務の内容
6) 再生医療等を行った年月日
7) 再生医療等を行った医師の氏名
8) その他再生医療等を行うための必要な事項
9) 再生医療等を受ける者を特定する事項
10) 再生医療等を受ける者に対する診療及び検査に関する事項
11) 研究への参加に関する事項
12) その他研究として再生医療等を行うために必要な事項

実施医療機関の管理者は、上記の1)から8)の記録を、 以下の文書とあわせて10年間保存する。
・再生医療等提供計画
・認定再生医療等委員会に申請時に提出した書類一式
・説明及び同意に係る文書
・認定再生医療等委員会から受け取った審査等業務に係る文書
また、 試験実施医療機関の管理者は上記9)から12)の記録を以下の文書とあわせて、 研究が終了した日から5年間保存する。
・総括報告書その他施行規則の規定により実施医療機関の管理者、 試験責任医師又は分担医師が作成した文書又はその写し及び記録
・モニタリング及び監査に関する文書
・原資料
・試験の実施に係る契約書
・その他研究として再生医療等を行うために必要な文書
なお、上記9)から12)の記録の修正を行う場合は、 修正者の氏名、 修正を行った年月日を記録し、 修正した記録とともに保存する。
診療に関する記録の一切は東京慈恵会医科大学附属病院で保管する。認定再生医療等委員会に提出した書類、資料の審査記録は認定再生医療等委員会で保管する。CRF等その他の資料は研究事務局内鍵付き棚に保存する。
1. 本臨床研究計画についての教育研修
研究実施責任者は、研究の目的・内容・各担当者の責務等を研究分担者、細胞調整・管理者、研究事務局、モニター担当者等に対して周知させることを目的として、研究開始に先立って教育研修ミーティングを開催する。また、研究開始後も定例ミーティングを開催し、症例ごとの検討や問題発生時の対応等について確認しあうこととする。
2. 各種講習会への参加
本臨床研究実施責任者並びに研究分担者は、本学倫理委員会が定める教育講演の年1回以上の受講を義務とする。また、再生医療等の安全性の確保等に関する法律、人を対象とする医学系研究に関する倫理指針等に係る学内外への講習会等への積極的な参加に努める。
本臨床研究の内容への苦情及び問い合わせ等については本臨床研究において再生医療等を行う医師である東京慈恵会医科大学附属病院脳神経外科および小児科の担当医が対応する。患者への説明文書にも「質問および緊急時の連絡先」として担当医師名、連絡先を記載している。
また、個人情報に関する苦情及び問い合わせ等については、学内の個人情報相談窓口も対応する体制となっており、同様に患者への説明文書に記載されている。
非該当
なし none
無
非該当
非該当
非該当
UMIN000031312
UMIN-CTR UMIN-CTR

添付資料

4 再生医療等を受ける者に対する説明文書及び同意文書の様式 同意説明書（Ver.1.6）.pdf

変更履歴

種別 公表日
終了 令和5年3月16日 (当画面) 変更内容
中止 令和4年11月30日 詳細 変更内容
変更 令和4年4月6日 詳細 変更内容
変更 令和3年4月12日 詳細 変更内容
新規登録 令和2年1月6日 詳細
変更履歴一覧