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再生医療等提供計画情報の詳細情報です。

第二種
令和2年11月13日
令和6年3月31日
令和5年9月4日
令和5年9月4日
腰椎側方椎体間固定術における多血小板血漿の椎体間骨癒合促進効果に関する研究
腰椎椎体間固定におけるPRPの骨癒合促進効果に関する研究
筑波大学附属病院
原　晃
配向連通β-リン酸三カルシウム人工骨を用いた腰椎側方椎体間固定術後の椎体間骨癒合率がPRP添加によって促進されるかどうか検証する。
1-2
椎体骨折、腰部脊柱管狭窄症、腰椎すべり症、腰椎後側弯症（成人脊柱変形）等
研究終了
筑波大学特定認定再生医療等委員会
NA8190002

総括報告書の概要

臨床研究の名称等

第二種
令和6年2月22日
jRCTb032200199
提供しようとする再生医療等の名称 腰椎側方椎体間固定術における多血小板血漿の椎体間骨癒合促進効果に関する研究
認定再生医療等委員会の名称（認定番号） 筑波大学特定認定再生医療等委員会 (NA8190002)
2023年09月04日
13
/ 脊柱後側弯症、腰部脊柱管狭窄症、腰椎すべり症等の疾患を有し、腰椎側方椎体間固定術の適応となる男女。全13例、全 29椎間にPRP担持人工骨を脊椎ケージ内へ設置した。
 Men and women with diseases such as posterior scoliosis, lumbar spinal canal stenosis, and lumbar spondylolisthesis that are indications for lumbar lateral interbody fusion. PRP-bearing artificial bones were placed in the spinal cage in all 13 cases and all 29 intervertebral spaces.
/ No.3の術後8ヶ月時に、創部感染による追加手術を行い、その術後1病日で肺塞栓症による心停止をきたし、蘇生措置を行うエピソードが発生し、2021年12月より研究を中断した。外部専門家からの意見聴取等で肺塞栓症とPRPの因果関係は否定されたが、研究計画書 や患者説明文書へ、手術時に発生しうる有害事象とPRPとの関連性に関する情報を追記した。また、今後円滑な研究実施が可能となるように、周術期リスクの高い生物学的製剤を使用中の関節リウマチ患者に関する除外基準を自主的に追加し、2022年3月研究再開に至った。（上記審議にて患者組み入れが遅延したため、患者登録期間および研究期間 を3ヶ月間延長した。 ）最終組み入れ患者数は13名となったが、探索的試験であり、傾向を評価するには十分と考えて、試験を終了した。 At 8 months postoperatively, No. 3 underwent additional surgery due to surgical site infection, and an episode of cardiac arrest due to pulmonary embolism occurred one postoperative day after the surgery, which led to resuscitation. Therefore, the study was suspended from December 2021.After hearing opinions from outside experts, a causal relationship between pulmonary embolism and PRP was rejected. However, we revised the research protocol and patient information documents, summarized the information on the relationship between adverse events that may occur during surgery and PRP, and added the information to the explanation documents. In addition, to enable smooth implementation of the study in the future, we voluntarily added exclusion criteria for rheumatoid arthritis patients using biologic agents with high perioperative risk, and the study was restarted in March 2022. (The patient enrollment period and the study period were extended by 3 months due to the delay in patient enrollment. ) The final number of patients included in the study was 13, but the study was terminated because it was an exploratory study and deemed sufficient to evaluate trends regarding the efficacy of PRP.
/ 非手術部位の椎間板ヘルニア、固定頭側端の椎体骨折の他、手術部位での終板損傷、硬膜損傷、前縦靭帯損傷、周術期合併症である深部静脈血栓症、インプラント折損等を認めた。これらは、PRP担持の有無によらず脊椎矯正固定手術にて発生する既知の有害事象であった。
なお、最重症である有害事象は、No.3の術後8ヶ月時に、創部感染による追加手術後1病日で発生した肺塞栓症による死亡事例であった。前述の通り、外部専門家からの意見聴取等で肺塞栓症とPRPの因果関係は否定された。		 Adverse events that occurred in this study included herniated disc at the nonoperative site, vertebral fracture at the fixed cephalad end, endplate injury, dural and anterior longitudinal ligament injury at the operative site, deep vein thrombosis as a perioperative complication, and implant fracture. These were known adverse events that occur in corrective spinal fusion surgery with or without PRP.
The most serious adverse event was the death of patient No. 3 at 8 months postoperatively due to pulmonary embolism, which occurred one day after additional surgery due to wound infection. As mentioned above, the causal relationship between pulmonary embolism and PRP was ruled out by the opinions of outside experts.
/ No.3で経過観察期間中途で死亡し、No.13で再手術にて術後6ヶ月のCT撮像ができずフォローアップ時期が完全にずれてしまったことより、２症例を除く11例　計23椎間による解析結果を示す。

[主要評価項目]
・PRP含有のβ-TCP人工骨を用いて側方椎体間固定術を行った椎間高位の術後12ヶ月における椎体間骨癒合率
PRPあり群で60.9％（14／23ケージ）、PRPなし群で34.8％（8／23ケージ）、総計47.8％であった。PRPの有無によって骨癒合率に有意差は見出だせなかった。骨癒合率としては、先行研究（70.9％）および他の人工骨（80％前後）を用いた研究結果よりも低値であった。考えられる要因として、以下が推測された。
・成人脊柱変形（脊柱後側弯症）の矯正固定術を割合が増えたこと（熊谷ら先行研究では4/14例 28. 5％に対して、本研究では5/11例 45. 5％に増加）で、腰椎前弯獲得を意識した結果、接地不良例が増えた）
・SLEやRA等の基礎疾患により、PSL内服歴や骨脆弱性を有する患者の組み入れが多かったこと

[副次評価項目]
・術後6ヶ月における椎体間骨癒合率
PRPあり群で43.4％（10／23ケージ）、PRPなし群で26.1％（6／23ケージ）、総計34.8％であった。PRPの有無によって骨癒合率に統計学的有意差は見出だせなかった。

・ケージと椎体終板の接触状態を踏まえた椎体間骨癒合率
術直後の単純CT MPR 冠状/矢状断像を用いて、人工骨が上下の椎体終板を接触しているか否かを判断し、その後12ヶ月時点での椎体間骨癒合を評価した。結果、接地良好群で76.2％（16/21ケージ）、接地不良群で24.0％（6/25ケージ）であった。統計学的にも、人工骨と終板が接地良好であった群で有意に骨癒合率が高値であった。
また、接地良好／不良群ごとのPRPの有無別での骨癒合率は、接地良好群内　PRPあり84.6％（11/13ケージ）、PRPなし62.5％（5／8ケージ）、接地不良群内　PRPあり30.0％（3/10ケージ）、PRPなし20.0％（3/15ケージ）であり、接地状況を合わせたPRPの有無による比較でも統計学的有意差はなかった。

・人工骨の経時的な挙動（吸収・骨リモデリング）の評価
PRPを担持したβ‐TCP人工骨がどのような挙動を示すか、主にCTにて経時的変化について追跡した。PRPを担持しない先行研究と同様に、椎体終板と接した部分から代謝が始まり、人工骨が吸収されるような挙動を示すと共に、終板から連続した骨伝導能に伴う骨形成が生じていた。人工骨吸収・骨形成が一部でも生じたものとそうでないものを集計すると、術後6ヶ月：PRPあり 14/23ケージ　PRPなし 9/23ケージ　　術後12ヶ月：PRPあり　17/23ケージ　PRPなし　15/23ケージであり、有意差は認めなかった。しかしながら、PRPを担持したβ-TCP人工骨では、接地状況良好であればPRPがないものと比して、人工骨吸収・骨形成が早期に生じる印象があり、CTにおける人工骨移植部位を関心領域としたHU (Hounsfield Unit)値を計測して定量的に試行評価したところ、PRPの有無による違いを見出だせる可能性が示唆された。今後、サブ解析を実施予定である。

・機能評価：臨床スコア
日整会腰痛疾患治療成績判定基準、腰痛・下肢痛・下肢しびれのVAS、およびODIについて評価した。JOA BPEQの5つの重症度スコアは０～100ポイントの値をとり，値が大きいほど良好な状態であることを示す。症例ごとに推移に差異があるものの、平均値の推移を踏まえると、5項目いずれにおいても、術前から術後6ヶ月で上昇傾向であり、手術による臨床スコアの改善が確認された。一方で、術後6ヶ月から術後1年において低下傾向であった。また、VASについても同様に、術前から術後6ヶ月で改善しており、腰痛は術後1年まで維持されたものの、下肢痛や下肢しびれはやや症状が再燃する傾向にあった。ODIでは重症度が増すほどODIスコア（％）は高くなるが、この結果もJOA BPEQと同様、術前から術後6ヶ月で低下しており、手術による改善と認めたが、術後1年でややスコアの上昇があった。これら評価項目の推移は、矯正固定手術症例に代表されるように、長範囲で脊椎を固定したことによるADL障害が回答に影響した可能性や、前述した術後有害事象の影響等が示唆された。



 The analysis was based on a total of 23 vertebrae in 11 cases, excluding two cases: No. 3 died in the middle of the follow-up period, and No. 13 was completely missed in the follow-up period because CT imaging at 6 months postoperatively was not available due to reoperation.

[Primary endpoints] Intervertebral bone fusion rate at 12 months
60.9% (14/23 cages) in the group with PRP, 34.8% (8/23 cages) in the group without PRP, and 47.8% in total. There was no significant difference in the rate of bone fusion with or without PRP. The bone fusion rate was lower than in previous studies (70.9%) and in other studies using artificial bones (around 80%). The following factors were postulated as possible factors:
a; The percentage of patients who underwent corrective fusion surgery for adult spinal deformity (posterior scoliosis) increased (28.5% in 4/14 cases in the previous study by Kumagai et al.)
b; The number of patients with a history of PSL medications and bone fragility due to underlying diseases such as SLE and RA was higher in this study.

[Secondary endpoints]
1. Intervertebral bone fusion rate at 6 months postoperatively
43.4% (10/23 cages) in the group with PRP and 26.1% (6/23 cages) in the group without PRP, for a total of 34.8%.
There was no statistically significant difference in bone fusion rate with or without PRP.

2. The intervertebral bone fusion rate based on the contact condition between the cage and the vertebral body endplate
We evaluated the intervertebral bony fusion at 12 months after surgery using CT MPR coronal/sagittal images immediately after surgery to determine whether the artificial bone was in contact with the upper and lower vertebral body endplates. The results were 76.2% (16/21 cages) in the good contact group and 24.0% (6/25 cages) in the poor contact group. Statistically, the bone fusion rate was significantly higher in the group with good grounding of the artificial bone and endplate.

The bone fusion rates by presence/absence of PRP for each good/poor grounding group were as follows,
In the good grounding group, 84.6% (11/13 cages) had PRP, 62.5% (5/8 cages) had no PRP, and in the poor grounding group, 30.0% (3/10 cages) had PRP, and 20.0% (3/15 cages) had no PRP. There was no statistically significant difference in the comparison of grounding status combined with and without PRP.

3. Evaluation of the behavior of artificial bone over time (resorption and bone remodeling)
The behavior of the PRP-loaded beta-TCP bone was followed over time, mainly by CT. As in previous studies without PRP, metabolism began in the area in contact with the vertebral endplate, resulting in resorption of the artificial bone and bone formation with continuous osteoconductivity from the endplate. When the number of patients with and without beta-TCP resorption/bone formation was counted, there was no significant difference: 6 months postoperatively: 14/23 cages with PRP, 9/23 cages without PRP, and 12 months postoperatively: 17/23 cages with PRP, 15/23 cages without PRP. However, there was an impression that the PRP-loaded beta-TCP bone resorption and bone formation occurred earlier than those without PRP under good grounding conditions.e performed a quantitative trial evaluation by measuring HU (Hounsfield Unit) values of the area of interest at the site of artificial bone grafting in CT, and suggested the possibility of detecting differences depending on the presence or absence of PRP. Sub-analysis will be conducted in the future.

4. Functional assessment: Clinical score
The five severity scores of the JOA BPEQ take values from 0 to 100 points, with higher values indicating better condition. Although there were differences in the transition from case to case, the average values showed an upward trend from preoperative to 6 months postoperatively for all five parameters, confirming the improvement in clinical scores due to surgery. On the other hand, there was a decreasing trend from 6 months to 1 year postoperatively. The VAS also improved from preoperatively to 6 months postoperatively, and while back pain was maintained up to 1 year postoperatively, lower limb pain and numbness tended to flare up slightly. Similar to the JOA BPEQ, the ODI score decreased from preoperative to 6 months postoperative, indicating improvement due to surgery, but there was a slight increase in the score at 1 year postoperatively.
The trends in these endpoints suggest the possibility that ADL impairment due to long-range spinal fusion, as represented by the corrective fusion surgery cases, may have influenced the responses, or that the aforementioned postoperative adverse events may have had an impact on the responses.
/ 配向連通行孔構造を有するβ-TCP人工骨に、患者末梢血で作成したPRPを含浸させ、脊椎ケージ内に充填して腰椎側方椎体間固定術を行い、PRPによる椎体間骨癒合の促進効果に関して、探索的調査を行った。術後1年における全症例における椎体間骨癒合率は47. 8％で、PRP担持あり群60. 9％　PRPなし群34. 8％と両者に統計学的有意差はなく、骨癒合促進効果は限定的であった。また、椎体終板と人工骨の接地の良否は、PRP使用の有無によらず椎体間骨癒合に影響を与えており、PRPを用いても接地不良時の骨癒合を改善させる程の効果は認められなかった。 We performed an exploratory study on the effect of PRP on promoting lateral lumbar interbody fusion by unidirectional porous beta-TCP with PRP made from the patient's peripheral blood. The intervertebral bone fusion rate at 1 year postoperatively was 47.8% in all patients, 60.9% in the group with PRP and 34.8% in the group without PRP. There was no statistically significant difference between the two groups, indicating that the effect of PRP in promoting bone fusion was limited.
2024年03月31日
Undecided (paper in progress)

IPDシェアリング

/ 無 No
/

１　提供しようとする再生医療等及びその内容

申請者情報

令和6年2月22日
jRCTb032200199
筑波大学附属病院
茨城県つくば市天久保2-1-1
原　晃 Hara　Akira

（１）再生医療等の名称及び分類

腰椎側方椎体間固定術における多血小板血漿の椎体間骨癒合促進効果に関する研究 Efficacy of platelet rich plasma for bone union on lateral lumbar interbody fusion surgery using unidirectional porous beta-tricalcium phosphate( LLIF-PRP )
腰椎椎体間固定におけるPRPの骨癒合促進効果に関する研究 Efficacy of PRP for bone fusion in LLIF
第二種
本治療は患者自身から採取した血液を特定の血液成分分離キットで遠心分離して得られた多血小板血漿(Platelet-Rich Plasma:以下「PRP」)を椎体間固定手術時の人工骨に添加する医療技術である。本製造工程において幹細胞を利用せず、本治療に用いる細胞加工物は非培養で、椎体間に存在しないPRPを外科的投与することから相同利用に該当せず、脊椎の再建が目的であるため、第二種再医療等技術が適切と判断した。

（２）再生医療等の内容

配向連通β-リン酸三カルシウム人工骨を用いた腰椎側方椎体間固定術後の椎体間骨癒合率がPRP添加によって促進されるかどうか検証する。
1-2
実施計画の公表日
2024年03月31日
15
介入研究 Interventional
非無作為化比較 non-randomized controlled trial
非盲検 open(masking not used)
無治療対照 no treatment control
単群比較 single assignment
治療 treatment purpose
1.脊柱後側弯症、腰部脊柱管狭窄症、腰椎すべり症等の疾患を有し、腰椎側方椎体間固定術の適応となる患者
2.腰椎側方椎体間固定術の実施椎間数が1−4椎間以内の症例
3.20歳以上の者（年齢上限は設けない）
4.インフォームド・コンセントを受けており、本研究について十分な理解が得られていること
 1. Patients who receives lateral lumbar interbody fusion surgery for vertebral fracture, lumbar canal stenosis, lumbar spondylolisthesis, adult spine deformity, and so on
2. Patients who receives lateral lumbar interbody fusion surgery at 1-4 levels
3. Patients over 20 years old
4. Patients with informed concent and understanding for treatment
① 腰椎手術歴、化膿性脊椎炎、脊椎腫瘍の既往のある患者
② 本臨床研究3ヶ月以内に他の試験薬または治験薬等の投与を受けた患者
③ 骨形成能が明らかに劣る基礎疾患(骨代謝疾患・透析 )等を有する者
④ コントロール不良な糖尿病患者
⑤ 貧血(ヘモグロビン値9.0 g/dl未満)
⑥ 血液疾患(血友病など凝固・線溶系異常)
⑦ 周術期の感染リスクが高い、生物学的製剤使用中の関節リウマチ患者
（関節リウマチ患者全例を除外するものではないが、組み⼊れは慎重に検討する。）
⑧ 妊娠中もしくは妊娠が疑われる女性、授乳中の女性
⑨ 金属アレルギーを有する患者
⑩ 自発的同意能力を有さない・文書による同意の取得が不可能な患者
⑪ その他、試験責任(分担)医師が被験者として不適当と判断した患者		 1. Patients with a history of lumbar surgery, purulent spondylitis, or spinal tumor
2. Patients who received other Investigational new drug within 3 months of participating in this clinical study
3. Patients who have a primary illness that is clearly inferior to bone formation (bone metabolic disease, dialysis, and so on)
4. Patients who have uncontrolled diabetes
5. Patients with anemia (Hb<9.0g/dL)
6. Patients who have disorder of blood coagulation.
7. Patients with rheumatoid arthritis who are using biologics with high risk of perioperative infection.
8. Women who are pregnant or suspected ofbeing pregnant or breastfeeding
9. Patients with metal allergy
10. Patients who needs the legal representative
11. Patients who are judged inappropriate by the responsible doctor for the study
20歳 以上 20age old over
上限なし No limit
男性・女性 Both
① 被験者から試験参加の辞退の申し出や同意の撤回があった場合
② 登録後に適格性を満足しないことが判明した場合
③ 新たな疾病発症により試験の継続が困難な場合
④ 著しくコンプライアンス不良の場合
⑤ 試験全体が中止された場合
⑥ その他の理由により、医師が試験を中止することが適当と判断した場合
椎体骨折、腰部脊柱管狭窄症、腰椎すべり症、腰椎後側弯症（成人脊柱変形）等 vertebral fracture, lumbar canal stenosis, lumbar spondylolisthesis, adult spine deformity
有
患者の静脈血から調製した多血小板血漿PRPを含浸させてβ－リン酸三カルシウム（β-TCP）人工骨アフィノス®を脊椎ケージ内に充填して腰椎側方椎体間固定術を行う。 A lumbar lateral interbody fusion is performed by the spinal cage with unidirectional beta-tricalcium phosphate (beta-TCP) artificial bone impregnating platelet-rich plasma (PRP) prepared from the patient's venous blood
PRP含有のβ-TCP人工骨を用いて側方椎体間固定を行った椎間高位の術後12ヶ月における椎体間骨癒合率(X線、CT) Interbody fusion rate at postoperative 12 months
1. 術後6ヶ月における椎体間骨癒合率(X線、CT)
2. 人工骨の経時的な挙動（吸収・骨リモデリング）の評価（Xp、CT）
3. ケージと椎体終板の接触の状態（Xp、CT）
4. 機能評価：臨床スコア(日整会腰痛疾患治療成績判定基準、Oswestry Disability Index(ODI)、European Quality of Life-5 Dimensions(EQ-5D))
5. VAS（visual analog scale）(上記基準内のものを利用)
 

 1. Interbody fusion rate at postoperative 6 months
2. bone remodeling and Absorption of artificial bone
3. Contact between the implanted beta- TCP and both upper and lower vertebral endplate
4. Clinical outcomes
5. back pain (Visual analog scale)
別添の通り

２　人員及び構造設備その他の施設等

（１）人員及び構造設備その他の施設に関する事項

医師
山崎　正志 Yamazaki Masashi
50281712
筑波大学附属病院 University of Tsukuba Hospital
整形外科
305-8576
茨城県つくば市天久保２−１−１ 2-1-1, Amakubo, Tsukuba,
029-853-3219
masashiy@md.tsukuba.ac.jp
自施設
常勤医師数:320 病床数:800 実施科の常勤医師数:16 実施科の病床数:45 当直体制:有(各診療科から医師1名ずつ) 緊急手術の実施:有 院内検査(24時間体制):有 医療機器の保守管理体制:有 倫理委員会の審査体制:有 医療安全管理委員会の設置:有

（２）その他研究の実施体制に関する事項

野口　裕史 Noguchi Hiroshi
筑波大学附属病院 University of Tsukuba Hospital
整形外科
305-8576
茨城県つくば市天久保2-1-1 2-1-1, Amakubo, Tsukuba
029-853-5625
029-853-5669
noguhiro0164@md.tsukuba.ac.jp
医師
國府田　正雄
50361449
筑波大学附属病院
整形外科
医師
船山　徹
筑波大学附属病院
整形外科
医師
吉岡　友和
80649822
筑波大学附属病院
運動器再生医療学寄附講座
医師
野口　裕史
90783150
筑波大学附属病院
整形外科
医師
三浦　紘世
40818051
筑波大学附属病院
整形外科
医師
高橋　宏
筑波大学附属病院
運動器再生医療学寄附講座
医師
佐藤　康介
筑波大学附属病院
大学院人間総合科学学術院
筑波大学附属病院
船山　徹
筑波大学附属病院
整形外科
筑波大学附属病院
鶴嶋　英夫
50315470
つくば臨床医学研究開発機構
サイト管理ユニット
筑波大学附属病院
野口　裕史
90783150
筑波大学附属病院
整形外科
筑波大学附属病院
野口　裕史
90783150
筑波大学附属病院
整形外科

（３）多施設共同研究に関する事項

無

３　再生医療等に用いる細胞の入手の方法並びに特定細胞加工物の製造及び品質管理の方法等

（１）再生医療等に用いる細胞の入手の方法（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）

血小板
再生医療等提供機関と同じ
本方法は自家移植であり、細胞提供者は再生医療等を受ける者と同一の者である。このため、細胞提供者の選定方法は、「再生医療等を受ける者の適格基準」で述べた通りであり、対象となる者のうちで選択基準を満たし、 かつ除外基準に該当しない者となる。また、本人の意志による同意が得られた場合のみ有効とし、代諾者からの同意のみの場合には本治療は行われない。
本方法は自家移植であり、細胞提供者は再生医療等を受ける者と同一の者である。このため、細胞提供者の選定方法は、「再生医療等を受ける者の基準」を満たした者となる 。また、本人の意志による同意が得られた場合のみ有効とし、代諾者からの同意のみの場合には本治療は行われない 。
患者の静脈より55ml採血し、多血小板血漿抽出液（PRP）を調製する。

（２）特定細胞加工物の製造及び品質管理の方法（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）

多血小板血漿（PRP）
製造工程のフローは以下の通り。（製造工程のフローは以下の通り。①-③のいずれもCPF内で実施し、①③はクリーンベンチ内で実施する。）
①研究対象者末梢血52mlを抗凝固剤（ACD-A液）8ml入りのGPSⅢ細胞分離チューブに充填
②Zimmer Biomet社製専用遠心分離器（GPSⅢシステム：承認番号22700BZX00420000）で3,200rpm×15分遠心する
③GPSⅢ細胞分離チューブからPRP層を約6ml抽出する

品質は、1)適切な対象者の選択 2)全血(末梢血)の無菌的処理 3) 多血小板血漿のGCTP(Good Gene, Cellular, and Tis sue-based Products Manufacturing Practice)に準拠した取り扱いにて管理する。
製造したPRPを手術室へ運搬し、術場にてβ−TCP人工骨に添加し含浸させる。その後脊椎ケージ内にPRPを含浸した人工骨を設置し、通常の手技にて椎体間へ挿入する。
無
無
FC3150156
筑波大学附属病院 Cell Processing Factory
無し

（３）再生医療等製品に関する事項（再生医療等製品を用いる場合のみ記載）

（４）再生医療等に用いる未承認又は適応外の医薬品又は医療機器に関する事項（未承認又は適応外の医薬品又は医療機器を用いる場合のみ記載）

医療機器
適応外
吸収性骨再生用材料
アフィノス
22600BZX00536000
株式会社クラレ
岡山県 岡山県倉敷市酒津 2045-1
医療機器
適応外
脊椎ケージ
CoRoent XL PEEK ケージシステム
22500BZX00197000
ニューベイシブジャパン株式会社
東京都東京都中央区銀座7-14-13 日土地銀座ビル5F

４　再生医療等技術の安全性の確保等に関す措置

（１）利益相反管理に関する事項

①　再生医療等に対する特定細胞加工物製造事業者からの研究資金等の提供その他の関与

無
無
無
無

②　再生医療等に対する医療薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供その他の関与

ジンマーバイオメット合同会社
無
無
無
無
株式会社クラレ
無
無
無
無
ニューべイシブジャパン株式会社
無
無
無
無

③　再生医療等に対する特定細胞加工物製造事業者又は医療品等製造販売業者等以外からの研究資金

有
社会医療法人若竹会からの研究助成金（課題名；「脊椎疾患に関する研究に対する研究助成」） Research Grant from Social Medical Corporation
非該当

（２）その他再生医療等技術の安全性の確保等に関する措置

・末梢血採血時の有害事象として採血部位の疼痛、皮下出血、神経損傷などが考えられるが、臨床研究として許容範囲である。
・PRPは、自家末梢血由来であり、免疫学的な毒性は発生しない。日本においても、臨床使用可能なクラスⅢ医療機器・血液成分分離キットとして承認され（GPSⅢシステム（承認番号：22700BZX00042000、 ジンマー・バイオメット合同会社））、既に多くの医療機関で第2,3種再生医療として提供されている実績がある。
・骨癒合を目的とした研究は、1998年に歯科領域においてPRPを骨移植部に使用し、新生骨組織の成熟が促進されることが報告されて以来、整形外科領域でも研究がなされている。Roffiらは骨折治療に対してPRPを使用した研究のシステマティックレビューを行なっており、45編の基礎研究において41編でコントロール群と比較し、良好な結果であったことを報告している。一方で、19編の臨床研究において放射線学的評価がなされた9編のうち、6編はコントロール群と比較し良好な結果であったが、3編は不変もしくは成績が不良であり、臨床における骨折治療に対するPRPの使用には一定の見解は得られていない。
・PRPを脊椎手術へ用いた先行研究について、本研究の術式である「椎体間固定（interbody fusion）」で検索（keywords; platelet rich plasma, interbody fusion）すると、2編が該当した。また、「脊椎固定手術（spinal fusion）」としてPubMedで検索（keywords; platelet rich plasma, spinal fusion）したところ、直近10年間/英語論文で30編がヒットした。内、エビデンスレベルの高いとされる、Systematic review & meta-analysisの文献が最近公表されていたため、これらの３つの文献を紹介する。
（ⅰ）Pairuchvej S, Muljadi JA, Arirachakaran A, et al. Efficacy of platelet-rich plasma in posterior lumbar interbody fusion: systematic review and meta-analysis. Eur J Orthop Surg Traumatol. 2020 May;30(4):583-593.
→自家骨にPRPを添加した方が、自家骨単独に比して、腰痛低減・骨癒合促進を認めたが癒合率と合併症に有意差はなかった。
（ⅱ）Manini DR, Shega FD, Guo C, et al. Role of Platelet-Rich Plasma in Spinal　Fusion Surgery: Systematic Review and Meta-Analysis. Adv Orthop. 2020 May 6;2020:8361798.
→高濃縮のPRPを用いた場合に骨癒合率は向上したが、低濃縮のPRPでは不良だった。骨新生率はPRPで向上し、骨癒合までの期間も術後6か月間で有意に短縮した。一方で、VASは不変であった。
（ⅲ）Yolcu YU, Wahood W, Eissa AT, et al. The impact of platelet-rich plasma on postoperative outcomes after spinal fusion: a systematic review and meta-analysis. J Neurosurg Spine. 2020 May 22:1-8.
→骨癒合率は自家骨単独よりも低下し、患者の臨床スコアも不変だった。

以上のように、脊椎固定手術におけるPRPの有効性については、未だContravertialな側面が強く、またPRP自体も作成方法で異なる作用を有しており、未知の知見も多い。一方で、有害事象に関しては概ねPRP未使用時と同等であり、安全性に関する懸念を述べている文献はなかった。

少なくとも通常の脊椎固定術での手技においても、椎体終板等から滲み出る骨髄血や周囲組織からの血液・体液等で満たされた脊椎ケージ内の人工骨が経時的に骨癒合・骨置換していく環境であり、本研究のように脊椎ケージ内にPRPが存在する環境は通常の手術時とほぼ類似の状況で、人工骨にPRPを含浸させることによるリスクは想定し得ない。唯一の課題は、追加操作による細菌等のコンタミネーションによる手術部感染のリスクの潜在的な上昇である。

PRPの調製に関して、外部からの細菌混入はゼロではないため、チューブへの血液の充填、チューブからのPRPの抽出操作はクリーンベンチ内で行う。本件と別研究であるが、PRPの関節内注射での感染例は、海外の先行研究、筑波大学整形外科で実施した安全性試験ではゼロであった。発生する可能性が完全に否定されたものではないため、十分に留意して研究を進める。
本研究で使用するGPS-Ⅲシステム（承認番号：22700BZX00042000、 ジンマー・バイオメット）のPRPについて、
1. Fitzpatrick J, Bulsara MK, McCrory PR, Richardson MD, Zheng MH. Analysis of Platelet-Rich Plasma Extraction: Variations in Platelet and Blood Components Between 4 Common Commercial Kits. Orthop J Sports Med. 2017 Jan;5(1):2325967116675272.
2. S. Marlovits, M. Mousavi, C. Gäbler, J. Erdös, V. Vécsei. A new simplified technique for producing platelet-rich plasma: a short technical note. Eur Spine J. 2004 Oct; 13(1): 102–106.
3. Hartmann EK, Heintel T, Morrison RH, Weckbach A. Influence of platelet-rich plasma on the anterior fusion in spinal injuries: a qualitative and quantitative analysis using computer tomography. Arch Orthop Trauma Surg. 2010 Jul;130(7):909–914.
などで既に検証されている通り、成長因子や抗炎症性サイトカインを有するPRP作製が可能であり、脊椎手術において自家骨や骨補填材に作製したPRPを添加して骨癒合促進について後ろ向きに検証された経緯もあることから、本研究においてGPS-Ⅲシステムを使用することは妥当と考える。

・また、前述の通り、脊椎固定手術におけるPRPの有効性については、未だContravertialな側面が強く、またPRP自体も作成方法で異なる作用を有しており、未知の知見も多い。一方で、有害事象に関しては概ねPRP未使用時と同等であり、安全性に関する懸念を述べている文献はなくデメリットは示されていない。

・本治療で利用する血液成分分離キットの海外安全性試験の文献結果からも、 PRPの調製を含め、施術に伴う感染リスクは前述の通り許容しうると考える。

・原料となる細胞(患者血液)の採取は一般的な採血の手技であり、特定細胞加工物の投与は人工骨に術場で含浸させるのみであり患者侵襲性は低い。さらに、患者由来の特定細胞加工物を用いるためアレルギー反応がきわめて少ないと考えられ、上記に述べたように、施術に伴う安全性も従来の脊椎ケージに人工骨を設置して使用している際と同様である。

・当科でアフィノス単独を用いたLLIFでの椎体間骨癒合について自験例を調査した結果は、Kumagai H, Abe T, Koda M, Nagashima K, Miura K, Mataki K, et al. Unidirectional porous beta-tricalcium phosphate induces bony fusion in lateral lumbar interbody fusion. J Clin Neurosci. 2019;59:232-5.の通りで、術後1年以上経過した14例30椎間、ケージの左右60ヵ所において、アフィノス®移植31ヵ所中25ヵ所（81％）、自家骨移植は29ヵ所中22ヵ所（76%）で経時的に椎体間の連続性を認め、両者に有意差は認めなかった。よって、PRP添加によるメリットがなかった場合も臨床的には許容される成績は担保できると考える。
1) 当該再生医療等を行う医師は、調製されたPRPに係る製造・品質管理の状況について、細胞培養加工施設の担当者から連絡を受ける。
2) 当該再生医療等を行う医師は、当該PRPが『特定細胞加工物概要書』に従って調製されたものかを確認する。
3) 当該再生医療等を行う医師は、提供の可否決定をPRP作製後直ちに行い、細胞培養加工施設の担当者に連絡する。（細胞培養加工施設の担当者は、施行規則第97条第4項第1号の規定に基づいて当該施設が定める『細胞培養加工施設からの特定細胞加工物の提供の管理に関する手順』に相当する文書に従い、当該決定の内容を記録する。）
4) 当該再生医療等を行う医師は、細胞培養加工施設の担当者から自家PRPを受けとり、表1に従い術中に人工骨に添加して使用する。
製品について不合格と判定した場合は、品質管理責任者は分析結果に基づき統括
責任者に連絡し、当該 Lot.を明確に識別保管し、製造管理責任者と協議の上処置を決定する。（不適合品であっても、患者の生命に関わる緊急な場合であり、かつ、その不適合の項目が患者の生命に大きく影響しないと判断された場合、統括責任者の承認を得た後、使用することができる。）
1）当該再生医療等を行う医師は、当該再生医療等で用いる細胞に関する安全性に疑義が生じた場合、提供機関管理者及び実施責任者に対し、速やかにその旨を報告する。当該医師自身が実施責任者である場合には、提供機関管理者に報告する。必要に応じて、同じ再生医療等を実施した患者において疾病等が生じていないかを診療記録等から確認する。
2) 1) の報告を受けた実施責任者は、当該報告をした医師に対し、当面の自家PRP投与の中止その他の必要な措置を講ずるよう指示する。自身が実施責任者である場合は、自ら必要な措置を判断する。 ※再生医療等提供計画を中止する場合、中止の日から10日以内に、その旨を、再生医療等提供計画に記載された認定再生医療等委員会に通知するとともに、厚生労働大臣に「 再生医療等提供中止届書」(施行規則様式第四)を届け出る。
3) 医師は当該措置を講じ、その旨を提供機関管理者に報告する。
4) 3) の報告を受けた提供機関管理者は、特定細胞加工物製造事業者に対し、発生した事態及び講じた措置について速やかに通知する。
5) 提供機関管理者は、必要に応じて発生した事態に応じた期間内に「疾病等報告書」(課長通知別紙様式第一及び別 紙様式第二)を作成し、それぞれ認定再生医療等委員会及 び厚生労働大臣に報告する。
患者の抹消血は投与のために必要最小限の量であり、すべて製造に使用するため保存しない。PRP加工物は、残った一部で細菌培養検査を実施しPRPの安全性を検証するが、微量であるため保管はしない。
該当しない。
再生医療等を行う医師は、再生医療等の提供によるものと疑われる疾病等を知ったとき、第一報を実施責任者に速やかに報告し、実施責任者はその内容を再生医療等提供機関の管理者(提供機関管理者)に速やかに報告する。報告を受けた提供機関管理者はその内容を、法第十七条及び第十八条並びに施行規則第三十五条及び第三十六条の規定に従い、認定再生医療等委員会及び厚生労働大臣に報告する。 併せて、提供機関管理者又は実施責任者は、当該再生医療等を行う医師に必要な措置を指示する。また、提供機関管理者は、発生した事態及び講じた措置について特定細胞加工物製造事業者の施設管理者に速やかに報告する。
臨床研究終了後も通常の保険診療行為として被験者の追跡を、3年を目安として行う。被験者に細菌感染等の有害事象が生じた場合は、適切な医療措置を行うとともに、最終調製物に関する確認を行い、原因究明に努める。他の被験者の健康状態も確認し、被験者の安全性確保に努める。得られた結果については、研究責任医師は認定再生医療等委員会へ報告し、委員会報告後速やかに厚生労働省地方厚生局に疾病等報告書による報告を行う。
効果の検証について、術後12ヶ月における椎体間骨癒合率（X線、CT）を主要評価とし、PRPによる骨癒合促進効果を評価する。
①疾病等の発生についての追跡調査
投与後、原則として1日、2週間、3・6・12か月時に経過観察を行う。患者来院時に診察を行い、疾病等の有無を確認し、診療記録に記載する。疾病等が生じた場合は、適切な医療措置を行うとともに、最終調製物に関する確認を行い、原因究明に努める。他の被験者の健康状態も確認し、被験者の安全性確保に努める。得られた結果については、研究責任医師は認定再生医療等委員会へ報告し、委員会報告後速やかに厚生労働省地方厚生局に疾病等報告書による報告を行う。
②効果についての検証の内容
投与後、原則として、1・3・6・12か月時に問診及び質問紙票による臨床評価、XP・CTによる画像評価を行い、通常の術後と同様に経過観察し、診療記録に記載する。
無
実施計画の公表日
2021年02月01日
研究終了 Complete

５　細胞提供者及び再生医療等を受ける者に対する健康被害の補償の方法

細胞提供者について

有

再生医療等を受ける者について

有

６　審査等業務を行う認定再生医療等委員会に関する事項

筑波大学特定認定再生医療等委員会 Certified Special Comittee for Regenerative Medicine, The University of Tsukuba Hospital
NA8190002
茨城県つくば市天王台１-１-１ 1-1-1, Tennoudai, Tsukuba, Ibaraki
029-853-3914
rinshokenkyu@un.tsukuba.ac.jp
第一種再生医療等又は第二種再生医療等を審査することができる構成
適
2022年03月30日

７　その他

本研究は自家移植であり、細胞提供者及び再生医療等を受ける者は同一の者であり、以下「患者」と記載する。患者情報については、研究開始時から診療情報保存期間終了時まで連結可能匿名化して保管することとする。また、本研究に関わる患者の個人情報については、「国立大学法人筑波大学個人情報保護管理規則」ならびに「筑波大学附属病院自主臨床研究に関する手順書」に則って 取り扱うものとする。
多血小板血漿抽出液の製造に関わる教育については、衛生管理区域内に立ち入るすべての者に適用し、衛生管理区域内の作業員を対象とし衛生管理が的確に行われ、製造工程が適切な管理条件のもとに行われることを保証するため、教育訓練を行う。詳細については、添付書類「教育訓練手順書」を参照のこと。なお、再生医療等提供に係る者(医師や看護師、関連する病院スタッフ等)に対する教育について、以下の要件のい ずれかを満たす者を講師として、年に1回教育研修を実施する。
1. 日本再生医療学会が認定する再生医療認定医または臨床培養士の資格を持つ者
2. 再生医療等を行う医師で、過去2年以内に開催された日本再生医療学会総会に参加した者
苦情及び問合せは、以下に窓口を設置し対応する。
筑波大学附属病院 整形外科外来(110外来)
TEL 029-853-3912 もしくは 3913 (平日9:00-17:00)
非該当
なし none
無
非該当
非該当
非該当

添付資料

4 再生医療等を受ける者に対する説明文書及び同意文書の様式 ◆患者説明文書・同意文書　GPS-afinos2022年3月V9委員会後V2.pdf

変更履歴

種別 公表日
終了 令和6年3月31日 (当画面) 変更内容
中止 令和5年12月6日 詳細 変更内容
軽微変更 令和4年10月18日 詳細 変更内容
届出外変更 令和4年1月17日 詳細 変更内容
変更 令和4年4月15日 詳細 変更内容
変更 令和4年1月17日 詳細 変更内容
変更 令和3年4月2日 詳細 変更内容
新規登録 令和2年11月13日 詳細
変更履歴一覧