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再生医療等提供計画情報の詳細情報です。

第一種
令和2年2月27日
令和5年8月9日
令和4年8月19日
令和4年9月6日
感染症予防を目的とした肝臓移植におけるドナー肝臓由来活性化ナチュラルキラー（NK)細胞を用いた術後免疫賦活療法の臨床応用
ドナー肝由来NK細胞を用いた肝移植後感染予防
広島大学病院
工藤　美樹
肝臓移植以外に治療法がない非代償性肝硬変患者に対して生体部分肝移植術後3日目に肝移植ドナー肝臓由来活性化ナチュラルキラー（NK）細胞を用いた免疫賦活療法を行うことで、肝臓移植後1カ月間の菌血症発現割合がヒストリカルデータに比べて低下することを非盲検試験にて検討する。
1-2
肝臓移植を必要とする非代償性肝硬変患者
研究終了
広島大学再生医療等委員会
NA8150006

総括報告書の概要

臨床研究の名称等

第一種
令和5年8月1日
jRCTa060190036
提供しようとする再生医療等の名称 感染症予防を目的とした肝臓移植におけるドナー肝臓由来活性化ナチュラルキラー（NK)細胞を用いた術後免疫賦活療法の臨床応用
認定再生医療等委員会の名称（認定番号） 広島大学再生医療等委員会 (NA8150006)
2022年09月06日
19
/ 年齢の中央値は59歳(26-70歳）、男性10名・女性9名、原疾患はアルコール7例、HCV4例、PBC3例、バッド・キアリ症候群2例、HBV, NASH, PSCが1例ずつ。血液型不適合は6例、術前の抗ドナー抗体陽性症例は3例、術前減感作症例は8例。MELDスコア中央値は16(7-24)、肝細胞癌症例は6例。ドナー年齢の中央値は44歳(24-64歳）、レシピエントとの関係は子供10例、配偶者4例、兄弟姉妹3例、親2例。グラフトタイプは右葉7例、左葉12例。 Median age was 59 (26-70) years, 10 males and 9 females, primary disease: alcohol in 7 cases, HCV in 4 cases, PBC in 3 cases, Budd-Chiari syndrome in 2 cases, HBV, NASH and PSC in 1 case each. Blood type incompatibility was 6 cases, preoperative anti-donor antibody positive in 3 cases, preoperative desensitization in 8 cases; median MELD score was 16 (7-24); 6 cases of hepatocellular carcinoma. Median donor age was 44 (24-64) years; relationship to recipient: 10 children, 4 spouses, 3 siblings, and 2 parents. Graft type was right lobe in 7 cases and left lobe in 12 cases.
/ 37症例の登録を予定していたが、19症例実施時点の菌血症発症が6例(31.5%)であり、主要評価項目を達成することが困難となったため試験終了となった。 Although 37 patients were planned to be enrolled in the study, 6 (31.5%) patients developed bacteremia at the time of 19 cases, and the study was terminated because it was difficult to achieve the primary endpoint.
/ 治療に関連する疾病等の発生は認めなかったが、肝臓移植後であり多くの有害事象の発現を認めた（NCI-CTC-AE Grade I: 23項目 53件、Grade II: 62項目 202件、Grade III:48項目 161件、Grade IV: 9項目 17件)。 No treatment-related illnesses were observed, but many adverse events were observed after liver transplantation (NCI-CTC-AE Grade I: 53 cases of 23 factors, Grade II: 202 cases of 62 factors, Grade III: 161 cases of 48 factors, and Grade IV: 17 cases of 9 factors).
/ 主要評価項目：1ヶ月以内の菌血症発症
再生医療等を受けた患者19名のうち、術後1か月以内に菌血症発症は6名(31.5%)であった。
副次評価項目：
① 全生存期間：再生医療等を受けた患者19名の3年生存率73.7%
② 免疫応答への影響
CFSE-MLRによるドナー特異的免疫応答性の評価（術後1、2、3、4週）:抗ドナー応答は、術後徐々に低下傾向であり、4週目には適正範囲であるStimulation Indexが2以下となっている。1週目の抗ドナーCD4 T細胞応答は高く、この時期の免疫応答が比較的高いことを示している。しかし、細胞傷害性のあるCD8 T細胞応答は低下しており全体として免疫応答は適正に保たれていると判断できる。抗サードパーティー応答は保たれており、過剰免疫ではないと判断できる。
DSA（donor specific antibody）の検出: 術前のDSA陽性は4例(21.1%)であり、Class I陽性の3例は全例が術後に消失。Class II陽性の1例は遷延していた。また、術後に新たなde novo DSAを生じる症例は4例(21.1%)であった。de novo DSA Class I陽性の1例は陰転化し、Class II陽性の3例は遷延している。いずれの症例も肝機能正常で、抗体性拒絶反応を来した症例はない。
拒絶反応発症率: 急性拒絶反応発症率は19症例中7例 (36.8%)とやや高かった。原因として、血液型不適合移植6例, 自己免疫性疾患5例、術前抗ドナー応答亢進症例3例、クロスマッチ陽性2例と急性拒絶反応ハイリスク症例が集積していることが考えられる。急性拒絶反応症例はいずれも何らかのリスク因子を有していた。
レシピエント末梢血NK細胞活性評価: 肝臓移植後は末梢血中のNK細胞の割合は減少して徐々に増加する。肝由来NK細胞投与により、末梢血中のNK細胞増加は認めなかった。NK活性化マーカー及び細胞傷害活性に有意差を認めなかった。
③ 肝細胞癌再発の有無（肝細胞癌症例のみ）19症例中6例が肝細胞癌であった。6例とも画像上、病理学上、ミラノ基準内症例。現在までのところ肝細胞癌の再発は認めていない。観察期間の中央値は、54.2 (0.33-79.8)か月。
De novo発がんの有無、時期：de novo発癌を認めた症例は1例で、術後54.4か月に早期胃癌を指摘された。観察期間の中央値は、53.7 (0.33-79.8) か月。
④ 感染症発症率：19症例中16症例(84.2%)に細菌感染症を認めた。19症例中10症例(52.6%)にサイトメガロウイルス感染症を認めた。19症例中8症例(42.1%)に真菌感染症を認めた。
⑤ 安全性評価：治療に関連する疾病等の発生は認めなかったが、肝臓移植後であり多くの有害事象の発現を認めた。		 Primary endpoint: bacteremia development within 1 month
Of the 19 patients who underwent regenerative medicine, 6 (31.5%) developed bacteremia within 1 month after surgery.
Secondary endpoints:
Overall survival: 3-year survival rate of 73.7% in 19 patients who received regenerative medicine, etc.
(2) Effect on immune response
Evaluation of donor-specific immune responsiveness by CFSE-MLR (postoperative weeks 1, 2, 3, and 4): Antidonor responses showed a gradual downward trend after surgery, with the Stimulation Index falling below 2, the appropriate range, at week 4. The anti-donor CD4 T-cell response at week 1 is high, indicating that the immune response at this time is relatively high. However, the cytotoxic CD8 T-cell response is lower, indicating that the overall immune response is maintained at an appropriate level. Anti-third party response is maintained, and it can be judged that the patient is not over-immunized.
DSA (donor specific antibody) detection: Preoperative DSA positivity was detected in 4 patients (21.1%), and all 3 Class I positive cases disappeared postoperatively, while 1 Class II positive case was persistent. One de novo DSA Class I-positive case was negative and three Class II-positive cases were persistent. All patients had normal liver function and no cases of antibody rejection.
Acute rejection rate: The incidence of acute rejection was slightly higher in 7 of 19 patients (36.8%). This may be due to the high risk of acute rejection in 6 cases of blood group incompatible transplants, 5 cases of autoimmune disease, 3 cases of preoperative increased anti-donor response, and 2 cases of cross-match positivity. All of the acute rejection cases had some risk factors.
Evaluation of recipient peripheral blood NK cell activity: After liver transplantation, the percentage of NK cells in the peripheral blood decreases and then gradually increases. No significant difference in NK activation markers and cytotoxic activity was observed.
All 6 cases were within Milan criteria on imaging and pathology. To date, no recurrence of hepatocellular carcinoma has been observed. The median observation period was 54.2 (0.33-79.8) months.
Presence and timing of de novo carcinogenesis: De novo carcinogenesis was observed in one patient, who was diagnosed with early gastric cancer at 54.4 months after surgery. The median observation period was 53.7 (0.33-79.8) months.
The median observation period was 53.7 (0.33-79.8) months. 4) Incidence of infection: 16 of 19 patients (84.2%) had bacterial infections; 10 of 19 patients (52.6%) had cytomegalovirus infections; 8 of 19 patients (42.1%) had fungal infections; and 8 of 19 patients (42.1%) had bacterial infections. 5) Safety evaluation: The median observation period was 53.7 (0.33-79.8) months.
(5) Safety evaluation: No treatment-related illnesses were observed, but many adverse events were observed after liver transplantation.
/ 本試験の目的は、肝臓移植以外に治療法がない非代償性肝硬変患者に対して生体部分肝移植術後3日目に肝移植ドナー肝臓由来活性化ナチュラルキラー（NK）細胞を用いた免疫賦活療法を行うことで、肝臓移植後1カ月間の菌血症発現割合がヒストリカルデータに比べて低下することを非盲検試験にて検討することである。37症例の登録を予定していたが、19症例実施時点の菌血症発症が6例(31.5%)であり、主要評価項目を達成することが困難となったため試験終了となった。
　副次評価項目として、免疫応答への影響を解析した。急性拒絶反応発症率は36.8%と高かったが、本治療による抗ドナー応答の亢進は認めなかった。また、レシピエント末梢血中のNK細胞の割合及び活性化マーカーの一時的な上昇を認めたが、有意差には至らなかった。治療に関連する疾病等の発生は認めなかったが、肝臓移植後であり多くの有害事象の発現を認めた。主要評価項目が達成できなかった要因として、患者背景に免疫学的ハイリスク患者が多く、急性拒絶反応とその治療が影響をした可能性が考えられた。		 Although 37 patients were planned to be enrolled in the study, 6 (31.5%) patients developed bacteremia at the time of 19 cases, and the study was terminated because it was difficult to achieve the primary endpoint. The failure to meet the primary endpoint may have been due to the large number of patients with immunological high-risk backgrounds, acute rejection, and the treatment of such patients.

IPDシェアリング

/ 無 No
/

１　提供しようとする再生医療等及びその内容

申請者情報

令和5年8月1日
jRCTa060190036
広島大学病院
広島県広島市南区霞1-2-3
工藤　美樹 Kudo　Yoshiki

（１）再生医療等の名称及び分類

感染症予防を目的とした肝臓移植におけるドナー肝臓由来活性化ナチュラルキラー（NK)細胞を用いた術後免疫賦活療法の臨床応用 Adoptive immunotherapy using donor liver graft derived natural killer (NK) cells for preventing severe infection after liver transplantation
ドナー肝由来NK細胞を用いた肝移植後感染予防 Liver NK cell therapy for preventing infection after liver transplant
第一種
本特定細胞加工物は、肝臓移植におけるドナー肝臓灌流排液から抽出した細胞である。従って、人工多能性幹細胞ではなく、遺伝子導入は行っておらず、動物由来の細胞ではない。レシピエント本人の細胞ではなく、投与を受けるもの以外の人の細胞であるため第一種が適当と判断した。

（２）再生医療等の内容

肝臓移植以外に治療法がない非代償性肝硬変患者に対して生体部分肝移植術後3日目に肝移植ドナー肝臓由来活性化ナチュラルキラー（NK）細胞を用いた免疫賦活療法を行うことで、肝臓移植後1カ月間の菌血症発現割合がヒストリカルデータに比べて低下することを非盲検試験にて検討する。
1-2
2015年11月25日
2024年12月31日
37
介入研究 Interventional
単一群 single arm study
非盲検 open(masking not used)
ヒストリカルコントロール historical control
単群比較 single assignment
予防 prevention purpose
レシピエント（再生医療を受ける者）の選択基準
1) 内科的治療抵抗性の非代償性肝硬変治療として生体部分肝移植術を施行する患者
2) 同意取得時年齢が20歳以上の患者
3) 本人もしくは代諾者の文書による同意が得られている患者		 Recipient
1) decompensated liver cirrhotic patients who will receive liver transplantation
2) 20 years old or older
3) written informed consent from patients or legal guardian
レシピエントの除外基準
1) 再肝移植を施行する患者
2) 脳死肝移植を施行する患者
3) その他、本臨床研究への参加を研究責任者又は研究分担者が不適当と判断した患者		 1) patients who will receive re-transplantation
2) patients who will receive deceased donor liver transplantation
3) patients whom the researchers decided as inappropriate to be participated
20歳 以上 20age old over
上限なし No limit
男性・女性 Both
以下のいずれかの項目に当てはまった場合は、臨床研究を中止又は中断します。
1) NK細胞が出荷の基準を満たさなかった場合
2) 上記1)の他に、プロトコル治療が実施できなくなった場合
3) あなたと肝臓を提供される方の両方またはどちらかより、この臨床研究への参加に対する同意撤回の申し出があった場合
4) 有害事象の発生を認め、研究責任者があなたのこの臨床研究への参加の継続が困難と判断した場合
5) 研究に参加された後に、あなたがこの臨床研究に参加できる基準を満たしていなかったことが判明した場合
6) 研究全体が中止された場合
7) その他、研究責任者又は研究分担者が、この臨床研究を中止すると判断した場合
肝臓移植を必要とする非代償性肝硬変患者 Decompensated liver cirrhosis patients who will receive liver transplantation
有
肝臓移植後3日目に肝移植ドナー肝臓由来活性化ナチュラルキラー（NK）細胞を単回投与する Single infusion of donor liver graft derived NK cells to the recipient 3 days after liver trasplantation
術後1カ月間の菌血症発症率 Incidence of blood stream infection during one month after liver transplantation
① 全生存期間（術後6カ月、1、3年）
② 免疫応答への影響
CFSE-MLRによるドナー特異的免疫応答性の評価（術後1、2、3、4週）
DSA（donor specific antibody）の検出（年1回のスクリーニング）
拒絶反応発症率
レシピエント末梢血NK細胞活性評価
③ 肝細胞癌再発の有無（肝細胞癌症例のみ）
De novo発がんの有無、時期
④ 感染症発症率（細菌感染症、サイトメガロウイルス感染症、真菌感染症、遺伝子多型別解析）
⑤ 安全性評価（有害事象の種類と重症度、発現頻度、発現期間、因果関係）		 1. Overall survival (6 months, 1 and 3 years)
2. Effect on immunological reaponse after liver transplantation
Evaluation by CFSE-MLR (1, 2, 3, and 4 weeks after LT)
Examination of DSA (donor specific antibody) (annually)
3. Incidence of recurrence of hepatocellular carcinoma and de novo malignancy
4. Incidence of other infectious disease
5. Safety evaluation
１．再生医療等の対象疾患等
肝臓移植以外に治療法がない非代償性肝硬変患者
２．再生医療等を受ける者の基準
1) 内科的治療抵抗性の非代償性肝硬変治療として生体部分肝移植術を施行する患者
2) 同意取得時年齢が20歳以上の患者
3) 本人もしくは代諾者の文書による同意が得られている患者
除外基準：
1) 再肝移植を施行する患者　2) 脳死肝移植を施行する患者
3) その他、本臨床研究への参加を研究責任者又は研究分担者が不適当と判断した患者
３．再生医療等に用いる細胞
　肝移植ドナー肝臓由来活性化ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞
４．原料となる細胞の採取の方法
プロトコル治療実施研究機関で定められた手順書に従ってドナーグラフトに経門脈的肝内灌流を施行し、清潔操作で灌流排液の採取を行い、直ちに検体搬送容器に保存して試験物調製施設に搬送する。なお、本手順は通常の肝臓移植手術の工程であり、細胞採取に関連する術式の変更はない。
５．細胞の加工の方法
プロトコル治療実施研究機関調製担当者が、あらかじめ定められた手順書に従って細胞の調製を行う。肝灌流液から比重遠沈法で遠心してリンパ球分画を抽出する。ヒトIL-2製剤（イムネース注35）及びドナー血漿（最終濃度2%）を混じた細胞培地(X-VIVO medium)に肝由来リンパ球を浮遊させる。CO2インキュベータで3日間培養を行う。回収1日前に、CD3陽性T細胞分画を除去する目的で細胞培地にGMPに準じた抗CD3抗体(ミルテニー)を混注する。培養3日目、培養後の細胞数、生存率、細胞状態とグラム染色による無菌試験法、エンドトキシン試験法、マイコプラズマ否定試験および細菌培養による検査を行う。投与予定の細胞浮遊液をアルブミン加生理食塩水に浮遊させる。
６．細胞加工物の投与の方法
　広島大学病院の入院病棟で、肝臓移植レシピエントに末梢点滴として30分から1時間かけて投与する。
７．研究の場合にあっては以下の事項
イ　研究目的・意義
　肝移植手術は非代償性肝硬変に対する唯一の根治的治療法であるが、細菌や真菌による血流感染が発症すると予後不良である。本研究の目的は、肝移植ドナー肝臓由来活性化ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を用いた免疫賦活療法による肝臓移植後の重症感染症の予防である。本研究では、安全性及び肝臓移植後の血流感染発症頻度を検討する。
ロ　研究方法の概要
・研究デザイン
　単施設、ヒストリカルデータ対照、非盲検試験
　・評価項目
主要評価項目：術後1か月間の菌血症発症率
副次評価項目：
1） 全生存期間（6カ月, 1，3年）2） 有害事象　3） 特異的免疫応答への影響
4） 肝細胞癌再発の有無（肝細胞癌症例のみ）、De novo発がんの有無、時期
5） 感染症発症率
ハ　研究期間
9年間、症例登録期間は6年間、3年間の経過観察期間
ニ　対象患者数
目標登録被験者数： 37例　
（平易な表現）肝臓移植で使用するドナーの肝臓内には癌やウイルスを攻撃する力の強い細胞（ナチュラルキラー細胞）がたくさん含まれています。肝臓移植の手術中にこの細胞を取り出し、3日間培養するとその攻撃力が増強します。肝臓移植後3日目に、活性化したナチュラルキラー細胞をレシピエントに注射します。ナチュラルキラー細胞は、免疫抑制剤に比較的抵抗性を持っていて、手術直後の感染症を予防する効果が期待されています。

２　人員及び構造設備その他の施設等

（１）人員及び構造設備その他の施設に関する事項

医師
大段　秀樹 Ohdan Hideki
広島大学 Hiroshima University
大学院医系科学研究科 消化器・移植外科学
734-8551
広島県広島市南区霞1-2-3 1-2-3 Kasumi, Minami-ku, Hiroshima, Japan
082-257-5220
hohdan@hiroshima-u.ac.jp
自施設
救急外来・高度救命センター・手術室を備えており、それぞれ専門のスタッフが24時間体制で勤務している。20床の救急専用ベッドを有し、Ｘ線装置、心電図、輸血及び輸液のための装置を完備している。

（２）その他研究の実施体制に関する事項

森川　絢加 Morikawa Ayaka
広島大学 Hiroshima University
大学院医系科学研究科 消化器・移植外科学
734-8551
広島県広島市南区霞1-2-3 1-2-3 Kasumi, Minami-ku, Hiroshima, Japan
082-257-5220
082-257-5224
morik@hiroshima-u.ac.jp
医師
大平　真裕
広島大学病院　
未来医療センター
医師
小林　剛
広島大学
大学院医系科学研究科　消化器・移植外科学
医師
井手　健太郎
広島大学病院
消化器外科・移植外科
医師
田原　裕之
広島大学病院
消化器外科・移植外科
広島大学病院
田邊　和照
広島大学
大学院医系科学研究科 成人健康学
広島大学病院
田村　奈津子
広島大学病院
総合医療研究推進センター
広島大学
田中　純子
広島大学
大学院医系科学研究科 統合健康科学部門 疫学・疾病制御学

（３）多施設共同研究に関する事項

無

３　再生医療等に用いる細胞の入手の方法並びに特定細胞加工物の製造及び品質管理の方法等

（１）再生医療等に用いる細胞の入手の方法（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）

肝移植ドナー肝臓由来活性化ナチュラルキラー（NK)細胞
再生医療等提供機関と同じ
1) 肝臓の機能が良好で、肝臓提供者として適格と判断された方
2) 感染症（B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、HIVウイルス等）に現在感染していない方
3) 本人の文書による同意が得られている方
生体肝移植ドナー検査に準じる方法で確認を行う。
細胞提供者（ドナー）の除外基準
1) 全身状態の悪い方
2) レシピエントが再肝移植の方
細胞の採取は、広島大学病院手術室内で無菌的に行われる。ドナー肝臓が摘出された後に、バックテーブルで肝臓の灌流を行う。灌流液を500mlチューブに回収し、清潔バックに入れて氷冷されたクーラーボックスで広島大学病院　細胞培養加工施設に搬送する。

（２）特定細胞加工物の製造及び品質管理の方法（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）

肝移植ドナー肝臓由来活性化ナチュラルキラー（NK)細胞
細胞の採取は、広島大学病院手術室内で無菌的に行われる。ドナー肝臓が摘出された後に、バックテーブルで肝臓の灌流を行う。灌流液を500mlチューブに回収し、清潔バックに入れて氷冷されたクーラーボックスで広島大学病院細胞培養加工施設に搬送する。以下の細胞加工作業は全て広島大学病院細胞培養加工施設内で行う。500mlチューブを遠心機で遠心して、バイオハザード対策用安全キャビネット内で上清を廃棄する。血球成分を生理食塩水で稀釈した後、単核細胞分離用滅菌試薬（Ficoll-Paque PREMIUM）を用いた比重遠沈法で遠心してリンパ球分画を抽出する。肝臓由来リンパ球の細胞数、生存率を確認した後に、ヒトIL-2製剤（イムネース注35）及びドナー血漿（最終濃度2%)を混じた細胞培地(X-VIVO medium)に肝由来リンパ球を浮遊させる。CO2インキュベータで3日間培養を行う。培養開始前に一部を採取し、エンドトキシンテストと細菌培養検査を行う。回収1日前に、CD3陽性T細胞分画を除去する目的で細胞培地にGMPに準じた抗CD3抗体（ミルテニー）を混注する。培養3日目、細胞浮遊液を遠心して生理食塩水で洗浄を行う。培養後の細胞数、生存率を確認する。投与予定の細胞浮遊液をアルブミン加生理食塩水に浮遊させる。
特定細胞加工物等の保管方法：
　細胞の加工後は、試験検査の結果を待ち速やかに投与を行う。細胞加工物の一部は10年間凍結保存を行う。
試験検査の方法等：
　細胞状態とグラム染色による無菌試験法、エンドトキシン試験法、マイコプラズマ否定試験および細菌培養による検査を行う。
肝移植術後3日目、レシピエント主担当医の許可を得て、肝移植レシピエントに経静脈的に細胞浮遊液を30分から1時間かけて投与する。なお、細胞の投与は術後3日目の1回のみである。
無
該当なし
FC6210007
広島大学病院細胞培養加工施設
委託はしない

（３）再生医療等製品に関する事項（再生医療等製品を用いる場合のみ記載）

（４）再生医療等に用いる未承認又は適応外の医薬品又は医療機器に関する事項（未承認又は適応外の医薬品又は医療機器を用いる場合のみ記載）

４　再生医療等技術の安全性の確保等に関す措置

（１）利益相反管理に関する事項

①　再生医療等に対する特定細胞加工物製造事業者からの研究資金等の提供その他の関与

無
無
無
無

②　再生医療等に対する医療薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供その他の関与

無
無
無
無

③　再生医療等に対する特定細胞加工物製造事業者又は医療品等製造販売業者等以外からの研究資金

無

（２）その他再生医療等技術の安全性の確保等に関する措置

ドナー肝臓由来活性化NK細胞移入療法は、肝移植後の肝細胞癌再発抑止を目的に、2006年広島大学医学部倫理委員会で承認され、これまで40症例に施行された。マウスを用いて活性化肝由来NK細胞移入療法の効果及び安全性を確認した(Ohira et al., Transplantation, 82,p.1712, 2006)。また、肝臓移植の際に清潔下でドナー肝臓由来リンパ球を回収して、その抗腫瘍効果の確認を行っている(Ishiyama et al., Hepatology, 43,p.362, 2006)。本細胞療法は、国内外の学術集会で発表を行い、その効果及び安全性を報告してきた。臨床試験の途中経過として、2009年に活性化肝由来リンパ球の抗C型肝炎ウイルス効果(Ohira et al., J Clin Invest, 119,p.3226, 2009)、2011年に感染症に対する効果(Tashiro et al., Transplantation, 92,p.575, 2011)を報告した。第1相試験の結果は現在論文作成中である。
　2009年より、米国マイアミ大学と共同研究を開始した。脳死ドナーから生体ドナーと同様に肝由来活性化NK細胞が採取でき、同等の効果及び安全性を確認した(Ohira et al., Transplant Proc, 45,p.2045, 2013; Ohira et al., Cell Transplant, 21,p.1397, 2012)。FDA認可のもと、2010年より脳死肝移植におけるドナー肝臓由来NK細胞療法の第1相試験を開始した。現在までに17例に投与を行い、第1相試験を終了している。本結果は国際学会で発表を行い、論文作成中である。
提供する再生医療等の利益は、肝移植後のレシピエントのNK活性を増加させることにより、腫瘍再発の抑制及び感染症の頻度を減少させることである。ドナー肝臓由来NK細胞は活性化させることによりTRAILを介して、効率よく肝癌細胞を攻撃することが示された(Ishiyama, Hepatology, 2006; Ohira, Transplantation, 2006)。また、レシピエントの免疫力強化に伴い、抗C型肝炎ウイルス効果及び抗感染症効果が臨床上示された(Ohira, J Clin Invest, 2009; Tashiro, Transplantation, 2011)。
　不利益としては、他人（アロ）のリンパ球が移入されるため、GVHD（移植片対宿主病）の危険性が伴う。移入されるリンパ球は、移植される肝臓と同一人物から得られた細胞であるが、活性化したT細胞の混入を避ける必要がある。我々は、細胞培養液中に抗CD3抗体を注入して、T細胞の除去を行っている。アロのNK細胞療法を骨髄移植後に行っているグループの報告では、混入するT細胞量が0.1-1.8 x 105 cells/kgであればGVHDの危険はないとしている(Frohn, J Immunother, 2000; Miller, Blood, 2005; Passweg, Leukemia, 2004; Schulze, Exp Hematol, 2008)。我々の最終細胞加工物中のT細胞混入は0.2 x 105 cells/kgであり、過去の報告から問題ないと考える(Ohira, Cell Transplant, 2012)。また、日本40例及び米国17例を通して、GVHDを疑う有害事象は起きていない。
① 決定を行う時期：特定細胞加工物の投与日（肝移植後3日目）、細胞調整終了後
② 決定を行う者：臨床研究管理者及び品質管理者及びレシピエントの主担当医
③ その他：細胞数、細胞生存率、グラム染色結果を基に決定する
広島大学病院細胞培養加工施設において製造される特定細胞加工物について、特定細胞加工物に係る品質等に関する情報及び品質不良等の情報を得たとき、その原因が広島大学病院　細胞培養加工施設に起因すると考えられる場合に、その原因を究明し、「品質等に関する情報及び品質不良等の処理に関する手順書」に従い改善措置を講ずる。
採取細胞の一部試料及び細胞加工物の一部は、広島大学大学院医系科学研究科　消化器・移植外科の検体保管室内の液体窒素タンクで10年間凍結保存を行う。
臨床研究期間中に採取された細胞等は基礎実験に使用し、その他の研究にも使用する可能性があるため、広島大学大学院医系科学研究科消化器・移植外科学で最低10年間保存した後、使い切るまで保存する。保存方法は、試料を符号化して匿名化の上管理するが、予後などとの関連を検討する可能性もあるため、個人識別情報管理者においては、連結可能匿名化の状態で行う。将来、試料を他の研究に用いる際には再度、広島大学再生医療等委員会における倫理審査を受ける。試料の廃棄は、研究終了後最低10年間経過した後にオートクレーブで滅菌処理を行った後に感染性医療廃棄物として廃棄する。
１．院内の報告体制
研究責任者は、広島大学再生医療等委員会にて重大な事態と判断された事象及び情報につき、広島大学病院長に対して速やかに報告しなければならない。
また、広島大学病院長の指示を受ける前に、必要に応じ、本臨床研究の中止または暫定的な措置を講ずることができる。
研究機関の長は、
1. 研究責任者から重大な事態が報告された場合には、その発生及び内容を速やかに厚生労働大臣に報告するとともに、原因の分析を含む対処方針について、速やかに広島大学再生医療等委員会の意見を聞き、当該研究責任者に対し、中止その他の必要な措置を講ずるよう指示しなければならない。なお、必要に応じ、広島大学再生医療等委員会の意見を聞く前に、研究機関の長は、当該研究責任者に対し、中止又は暫定的な措置を講ずるよう、指示することができる。
2. 研究機関の長は1)に掲げる必要な措置を講ずるよう指示した上で、広島大学再生医療等委員会の意見、原因の分析結果及び研究責任者に指示した措置の内容を、厚生労働大臣に報告する。
3. 2)に掲げる、中止その他の必要な措置が講じられた後、その結果を厚生労働大臣に報告する。
２．認定再生医療等委員会への疾病等の報告
次に掲げる事項が発生した場合、それぞれに定める期間内に当該事項を認定再生医療等委員会に、別紙様式第1による報告書を提出する。
（1） 次に掲げる疾病等の発生のうち、当該再生医療等の提供によるものと疑われるもの又は当該再生医療等の提供によるものと疑われる感染症によるもの：7 日
(ア) 死亡
(イ) 死亡につながるおそれのある症例
（2） 次に掲げる疾病等の発生のうち、当該再生医療等の提供によるものと疑われるもの又は当該再生医療等の提供によるものと疑われる感染症によるもの：15 日
(ア) 治療のために医療機関への入院又は入院期間の延長が必要とされる症例
(イ) 障害
(ウ) 障害につながるおそれのある症例
(エ) 重篤である症例（上のア～ウに準ずるもの）
(オ) 後世代における先天性の疾病又は異常
（3） 再生医療等の提供によるものと疑われる又は当該再生医療等の提供によるものと疑われる感染症による疾病等の発生（（1）及び（2）に掲げるものを除く。）：再生医療等提供計画を厚生労働大臣に提出した日から起算して60 日ごとに当該期間満了後10 日以内
３．厚生労働大臣への疾病等の報告
次に掲げる事項が発生した場合、それぞれに定める期間内に当該事項を厚生労働大臣に、別紙様式第2による報告書を提出する。
（1） 次に掲げる疾病等の発生のうち、当該再生医療等の提供によるものと疑われるもの又は当該再生医療等の提供によるものと疑われる感染症によるもの7 日
(ア) 死亡
(イ) 死亡につながるおそれのある症例
（2） 次に掲げる疾病等の発生のうち、当該再生医療等の提供によるものと疑われるもの又は当該再生医療等の提供によるものと疑われる感染症によるもの15 日
(ア) 治療のために医療機関への入院又は入院期間の延長が必要とされる症例
(イ) 障害
(ウ) 障害につながるおそれのある症例
(エ) 重篤である症例
(オ) 後世代における先天性の疾病又は異常
再生医療等の提供後、3年間の経過観察を行う。
主要評価項目は、術後1ヵ月間の菌血症発症率である。副次評価項目として、3年生存率、有害事象、特異的免疫応答への影響、肝細胞癌再発（肝癌症例のみ）、感染症発症率を検証する。
3年間の経過観察期間経過後も定期的な外来通院を継続して情報の把握に努める。
無
2015年11月25日
2016年03月08日
研究終了 Complete

５　細胞提供者及び再生医療等を受ける者に対する健康被害の補償の方法

細胞提供者について

有

再生医療等を受ける者について

有

６　審査等業務を行う認定再生医療等委員会に関する事項

広島大学再生医療等委員会 The Certified Committee for Regenerative Medicine, Hiroshima University
NA8150006
広島県広島市南区霞一丁目２番３号 1-2-3 Kasumi, Minami-ku, Hiroshima, Japan, Hiroshima
082-257-5908
iryo-seisaku@office.hiroshima-u.ac.jp
第一種再生医療等又は第二種再生医療等を審査することができる構成
適
2015年09月30日

７　その他

被験者の同意取得後はデータ管理、製造管理など、症例の取り扱いにおいては全て連結可能匿名化された被験者識別コード又は登録番号により管理され、匿名化コードと氏名の対照表及び氏名記載同意書は施錠可能な書類保管庫に厳重に保管する。
研究責任者は、本研究に参加する研究者を対象として、研究開始前、および研究開始後は年度ごとに少なくとも１回、以下に例示するような事項について理解を深めるための、教育及び研修の場を設ける。
(1) 厚生労働省「再生医療等の安全性の確保等に関する法律」について
(2) 特定細胞加工物等に関する知識(倫理的考え方を含む。)
(3) 調製される細胞培養加工物等の安全な取扱いに関する知識及び技術
(4) 施設・装置に関する知識及び技術
(5) 調製工程の安全性に関する知識及び技術
(6) 事故発生時の措置に関する知識及び技術
(7) 被験者保護に関する知識
個人情報の取り扱いに関する問い合わせ・苦情及び相談等に対応するため、窓口を設置し、適切且つ迅速な対応を行う。
平日時間内(午前8時30分から午後5時)
広島大学病院消化器外科・移植外科
082-257-5469
平日時間外、休日
広島大学病院時間外受付
082-257-5092
広島大学病院総合医療研究推進センター　臨床研究支援室
082-257-1752
非該当
なし none
無
非該当
非該当
非該当
UMIN000019183
UMIN臨床試験登録システム UMIN Clinical Trials Registry

添付資料

4 再生医療等を受ける者に対する説明文書及び同意文書の様式 NK-M-04 013 同意説明文書_190520（患者用）第5版_page_Redacted.pdf

変更履歴

種別 公表日
終了 令和5年8月9日 (当画面) 変更内容
軽微変更 令和5年1月20日 詳細 変更内容
中止 令和4年9月7日 詳細 変更内容
軽微変更 令和4年5月30日 詳細 変更内容
変更 令和3年7月30日 詳細 変更内容
新規登録 令和2年2月27日 詳細
変更履歴一覧