臨床研究等提出・公開システム

非盲検、多施設共同、用量漸増試験

Open-label, multi-center, dose escalation study

全パート（用量漸増パート、止瀉薬の予防投与パート、用量漸増併用投与パート、拡大パート及び延長パート）共通の選択基準：
1. 組織学的又は細胞学的に局所進行性（根治治療が適応とならないもの）又は転移性NSCLC（ステージIIIB 又はIV）、又はその他の固形腫瘍と確定診断された者。拡大パートのコホート7 を除くすべてのコホートでは、局所進行性又は転移性のNSCLC とする。拡大パートのコホート7 では、NSCLC を除く局所進行性又は転移性のあらゆる固形腫瘍とする。
2. 解析用の腫瘍組織が十分に確保できる者。
3. 固形がんの治療効果判定規準（RECIST）第1.1 版に基づく測定可能（標的）病変を有する者。
4. 成人（18 歳以上又は治験実施国の規制に従う）の男性又は女性。
5. Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance status のスコアが0 又は1の者。
6. 3 ヵ月以上の余命が期待できる者。
7. 臓器機能の基準を満たす者。
8. スクリーニング時の心電図のQT 間隔が正常である者（Fridericia 法による補正QT 間隔 [QTcF] が男性は450 ms 以下、女性は470 ms 以下）。
9. 計画された来院日及び治験手順に従う意思及び能力のある者。

パート1：用量漸増パートの選択基準：
1. 標準治療に抵抗性を示す者。


パート2：拡大パート コホート1の選択基準：
1. EGFR のエクソン20 インフレーム挿入変異の検査記録を有する者。
2. 局所進行性又は転移性病変に対し、1 レジメン以上の全身療法の治療歴を有する者。
3. EGFR TKI の治療歴を有する場合は、EGFR TKI による治療中に客観的奏効を達成しておらず、かつ病勢が進行したと治験責任医師又は主治医により判断されていれば組入れ可とする。

パート2：拡大パート コホート2の選択基準：
1. 以下のいずれかの検査記録を有する者。
a. HER2 のエクソン20 挿入変異
b. HER2 の点変異
2. 局所進行性又は転移性病変に対し、1 レジメン以上の全身療法の治療歴を有する者。
3. EGFRエクソン20挿入を有する場合：pan-HER TKI（例：アファチニブ、neratinib、ダコミチニブ）の治療歴を有する場合は、pan-HER TKI による治療中に客観的奏効を達成しておらず、かつ病勢が進行したと治験責任医師又は主治医により判断されていれば組入れ可とする。

パート2：拡大パート コホート3の選択基準：
1. 以下のいずれかの検査記録を有する者。
a. EGFR のエクソン20 挿入変異
b. HER2 のエクソン20 挿入変異
c. HER2 の点変異
2. 局所進行性又は転移性病変に対し、1 レジメン以上の全身療法の治療歴を有する者。
3. EGFR のエクソン20 挿入変異を有する者で、EGFR TKI の治療歴を有する場合は、EGFR TKI による治療中に客観的奏効を達成しておらず、かつ病勢が進行したと治験責任医師又は主治医により判断されていれば組入れ可とする。
4. HER2 のエクソン20 挿入変異又はHER2 の点変異を有する者で、pan-HER TKI（例：アファチニブ、neratinib、ダコミチニブ）の治療歴を有する場合は、pan-HER TKI による治療中に客観的奏効を達成しておらず、かつ病勢が進行したと治験責任医師又は主治医により判断されていれば組入れ可とする。
5. 未治療の頭蓋内CNS 転移を有する者、又は頭蓋内CNS 転移に対する治療歴を有し、画像検査によりCNS の新病変若しくは病勢進行中の病変が確認された者。
6. 測定可能（標的）頭蓋内CNS 病変〔磁気共鳴画像法（MRI）で最大径が10 mm 以上〕を1 つ以上有する者。

パート2：拡大パート コホート4の選択基準：
1. 以下のいずれかの検査記録を有する者。
EGFR の活性型変異〔エクソン19 の欠失、エクソン21 のL858R 置換を含む（T790M の有無を問わない）〕、又はEGFR のエクソン20 挿入変異以外の低頻度活性型変異（G719X*、S768I、L861Q、L861R を含むが、これらに限定されない）。
* X はその他のアミノ酸
2. 局所進行性又は転移性病変に対する治療歴がない者、又は局所進行性又は転移性病変に対し、1 レジメン以上の全身療法の治療歴がある者。

パート2：拡大パート コホート5の選択基準：
EGFRのエクソン20 挿入変異を有し、過去にEGFR TKI により客観的奏効を達成し、その後病勢進行した、CNS転移が認められないNSCLC患者
1. EGFR のエクソン20 インフレーム挿入変異の検査記録を有する者。
2. 局所進行性又は転移性病変に対し、1 レジメン以上の全身療法の治療歴を有する者。
3. 過去にEGFR TKI により客観的奏効を達成し、その後病勢が進行したと治験責任医師又は主治医により判断された者。

パート2：拡大パート コホート6の選択基準：
EGFRのエクソン20 挿入変異を有し、過去に局所進行病変又は転移性病変に対して全身性抗悪性腫瘍治療を行っていない、CNS転移が認められないNSCLC 患者
1. EGFR のエクソン20 インフレーム挿入変異の検査記録を有する者。
2. 局所進行性又は転移性病変に対する全身療法の治療歴がない者。

パート2：拡大パート コホート7の選択基準：
TAK-788 に感受性を示すEGFR/HER2 変異を有し、CNS転移が認められないNSCLC 以外の固形がん患者
1. NSCLC 以外の局所進行性又は転移性の固形がんを有する者（膀胱／尿路がん、乳がん、胃／食道がん、胆道がん、頭頸部がんを含むが、これらに限定されない）。
2. 標準治療に抵抗性を示す者。
3. TAK-788 に感受性を示すその他の標的を有すると記録されている者。

パート3：延長パートの選択基準：
1. EGFR のエクソン20 インフレーム挿入変異の検査記録を有し、中央評価用に十分な腫瘍組織を提出できる者。
2.局所進行性又は転移性NSCLC に対する治療として、1 ライン以上の前治療歴があり、かつ全身化学療法が2 レジメン以下の者。
- EGFR TKI の治療歴を有する場合は、EGFR TKI による治療中に客観的奏効を達成しておらず、かつ病勢が進行したと治験責任医師又は主治医により判断されていれば組入れ可とする。

General Inclusion Criteria all cohorts: dose escalation, a ntidiarrhea prophylaxis, dose escalation combination, expansion, and extension:
1. Have histologically or cytologically confirmed locally advanced (and not a candidate for definitive therapy) or metastatic NSCLC disease (Stage IIIB or IV) or other solid tumors. For all cohorts except Expansion Cohort 7, the locally advanced or metastatic disease is NSCLC. For Expansion Cohort 7, the locally advanced or metastatic disease is any solid tumor other than NSCLC
2. Must have sufficient tumor tissue available for analysis.
3. Must have measurable disease by response evaluation criteria in solid tumors (RECIST) v1.1.
4. Male or female adult participants (aged 18 years or older, or as defined per local regulations).
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 to 1.
6. Minimum life expectancy of 3 months or more.
7. Adequate organ function at baseline.
8. Normal QT interval on screening electrocardiogram (ECG), defined as QT interval corrected (Fridericia) (QTcF) of less than or equal to (<=) 450 millisecond (ms) in males or <=470 ms in females.
9. Willingness and ability to comply with scheduled visits and study
procedures.

Part 1: Dose Escalation Cohort Specific Inclusion Criteria:
1. Refractory to standard available therapies.





Part 2: Expansion Cohort 1 Specific Inclusion Criteria:
1. Have a documented EGFR in-frame exon 20 insertion by a local test.
2. Previously treated with one or more regimens of systemic therapy for locally advanced or metastatic disease.
3. Prior treatment with an EGFR TKI is allowed unless the participants had an objective response and subsequent progression as assessed by the investigator or treating physician.

Part 2: Expansion Cohort 2 Specific Inclusion Criteria:
1. Have one of the following documented by a local test:
a. A HER2 exon 20 insertion;
b. An activating point mutation in HER2.
2. Previously treated with one or more regimens of systemic therapy for locally advanced or metastatic disease.
3. With an EGFR exon 20 insertion: Prior treatment with a pan-HER TKI (example, afatinib, neratinib, or dacomitinib) is allowed unless the participants had an objective response and subsequent progression as assessed by the investigator or treating physician.

Part 2: Expansion Cohort 3 Specific Inclusion Criteria:
1. Have one of the following documented by a local test:
a. An EGFR exon 20 insertion;
b. A HER2 exon 20 insertion;
c. An activating point mutation in HER2.
2. Previously treated with one or more regimen of systemic therapy for locally advanced or metastatic disease.
3. For participants with an EGFR exon 20 insertion: prior treatment with an EGFR TKI is allowed unless the participants had an objective response and subsequent progression as assessed by the investigator or treating physician.
4. For participants with a HER2 exon 20 insertion or HER2 activating point mutation: prior treatment with a pan-HER TKI (example, afatinib, neratinib, or dacomitinib) is allowed unless the participants had an objective response and subsequent progression as assessed by the investigator or treating physician during treatment with that prior TKI.
5. Have either previously untreated intracranial CNS metastases or previously treated intracranial CNS metastases with radiologically documented new or progressing CNS lesions.
6. Have at least one target (that is, measurable) intracranial CNS lesion (>=10 millimeter [mm] in longest diameter by contrast enhanced magnetic resonance imaging [MRI]).

Part 2: Expansion Cohort 4 Specific Inclusion Criteria:
1. Have one of the following documented by a local test: an activating mutation in EGFR including exon 19 deletions or exon 21 L858R substitution (with or without T790M), or an uncommon activating mutation other than exon 20 insertion including, but not limited to, G719X (where X is any other amino acid), S768I, L861Q, or L861R.
2. Treatment naive for locally advanced or metastatic disease or previously treated with one or more regimens of systemic therapy for locally advanced or metastatic disease.

Part 2: Expansion Cohort 5 Specific Inclusion Criteria:
NSCLC participants with EGFR exon 20 activating insertions, who have previously shown an objective response to an EGFR TKI and subsequently progressed, without active CNS metastases.
1. Have a documented EGFR in-frame exon 20 insertion by a local test.
2. Previously treated with one or more regimens of systemic therapy for locally advanced or metastatic disease.
3. Previously showed an objective response to an EGFR TKI and subsequently progressed as assessed by the investigator or treating physician.

Part 2: Expansion Cohort 6 Specific Inclusion Criteria:
NSCLC participants with EGFR exon 20 activating insertions, who have not received prior systemic anticancer treatment for locally advanced or metastatic disease, without active CNS metastases.
1. Have a documented EGFR in-frame exon 20 insertion by a local test.
2. No prior systemic treatment for locally advanced or metastatic disease.

Part 2: Expansion Cohort 7 Specific Inclusion Criteria:
Participants with solid tumors other than NSCLC with EGFR/HER2 mutations against which TAK-788 is active, without active CNS metastases.
1. Have a solid tumor that is not NSCLC, including, but not limited to, bladder/urinary tract cancer, breast cancer, gastric/esophageal cancer, biliary tract cancer, and head and neck cancer.
2. Is refractory to standard therapy.
3. Have EGFR or HER2 mutations, documented by a local test.

Part 3: Extension Cohort Specific Inclusion Criteria:
1. Have a documented EGFR in-frame exon 20 insertion by a local test
and sufficient tumor tissue available for central analysis.
2. Must have received at least 1 prior line of therapy for locally advanced or metastatic disease and no more than 2 regimens of systemic anticancer chemotherapies for locally advanced or metastatic disease.
- Prior treatment with an EGFR TKI is allowed unless the participant had an objective response and subsequent progression as assessed by the investigator or treating physician during treatment with that prior TKI.

1. 過去にTAK-788 の投与を受けたことがある者。
2. 治験薬の初回投与前14 日以内に抗腫瘍低分子化合物による治療（細胞毒性化学療法及び他の治験薬を含む）を受けた者〔ただし、可逆的EGFR TKI（エルロチニブ又はゲフィチニブ）の投与は、治験薬初回投与の7 日前までは可とする〕。
3. 治験薬の初回投与前28 日以内に抗腫瘍モノクローナル抗体による治療（免疫療法を含む）を受けた者。
4. NSCLC 以外の原発性悪性腫瘍診断を受けた者。ただし、適切な治療が行われた非黒色腫皮膚癌若しくは子宮頚部上皮内癌、又は根治的な治療が行われた非転移性前立腺癌を除く。また、NSCLC 以外の原発性悪性腫瘍診断を受けた者で、明らかに
再発しておらず、その原発性悪性腫瘍診断を受けてから3 年以上が経過している場合を除く。注：本除外基準は拡大パートのコホート7 では適用外とする。
5. 治験薬の初回投与前14 日以内に放射線療法を受けた者、又は放射線療法に関連した毒性が消失していない者。ただし、胸部及び頭部以外への緩和的放射線療法、定位手術的照射（SRS）、体幹部定位放射線治療は、治験薬初回投与の7日前までは可とする。
6. 治験薬の初回投与前10日以内に中等度若しくは強力なCYP3A 阻害薬又は中等度若しくは強力なCYP3A 誘導薬の投与を受けた者。
7. 治験薬の初回投与前28 日以内に大手術を受けた者。ただし、軽度の外科的処置（カテーテル留置、侵襲の少ない生検等）は可とする。
8. （用量漸増パート及び拡大パートのコホート1～3の被験者のみ）スクリーニング時に症候性CNS 転移を有する者。又は無症候性疾患で、そのコントロールのため治験薬の初回投与前7 日以内にステロイド投与を要する者。
（延長パート及び拡大パートのコホート4～7の被験者のみ）活動性の脳転移が認められる者（未治療の頭蓋内CNS転移を有する者、又は頭蓋内CNS転移に対する治療歴を有し、画像検査によりCNSの新病変若しくは病勢進行中の病変が確認された者）。脳転移は、手術又は放射線療法を受け、治験薬初回投与前7日間は神経学的に安定した状態（ステロイド又は抗痙攣薬による治療を必要としない）にする必要がある。新たな脳転移又は脳転移の拡大がみられてはならない。
9. 症候性若しくは無症候性の脊髄圧迫（放射線画像により確認されたもの）、又は症候性若しくは無症候性の軟膜疾患を有する者。
10. 重大で、コントロール不良又は活動性の心疾患を有する者。
11. コントロール不良な高血圧の既往歴を有する者。高血圧を有する患者は組入れ時に降圧療法を受けなければならない。
12. QTcF 間隔延長作用を有する、又はトルサード ド ポアン発現に関連することが知られている薬剤の投与を受けている者。
13. 進行中若しくは活動性の感染症（抗生物質の静脈内投与を要する）を有する者。又はヒト免疫不全ウイルス（HIV）、B 型肝炎ウイルス（HBV）若しくはC型肝炎ウイルス（HCV）感染の既往歴を有する者（これらの既往歴がない場合、検査は不要である）。
14. 間質性肺疾患、ステロイド治療を要する放射線肺臓炎、又は薬剤性肺臓炎の既往歴又は合併症を有する者。
15. 授乳中の女性、又はスクリーニング期間中に尿妊娠検査若しくは血清妊娠検査が陽性の女性。注：授乳中の女性が授乳を中断する場合は組入れ可とする。
16. TAK-788 の経口吸収に影響を及ぼす可能性のある胃腸疾患又は障害を有する者。
17. 治験責任医師又は治験分担医師により、患者の安全性を脅かす又はTAK-788 の評価を妨げる可能性のある状態又は疾患を有すると判断された者。

1. Previously received TAK-788.
2. Received small-molecule anticancer therapy (including cytotoxic chemotherapy, and investigational agents, <=14 days prior to first dose of TAK-788 (except for reversible EGFR TKIs [that is, erlotinib or gefitinib], which are allowed in the dose escalation and expansion cohorts up to 7 days prior to the first dose of TAK-788).
3. Received antineoplastic monoclonal antibodies including immunotherapy within 28 days of the first dose of TAK-788.
4. Have been diagnosed with another primary malignancy other than NSCLC except for adequately treated non-melanoma skin cancer or cervical cancer in situ; definitively treated non-metastatic prostate cancer; or participants with another primary malignancy who are definitively relapse-free with at least 3 years elapsed since the diagnosis of the other primary malignancy. Note: This exclusion criteria does not apply to Expansion Cohort 7.
5. Received radiotherapy <=14 days prior to the first dose of TAK-788 or has not recovered from radiotherapy-related toxicities. Palliative radiation administered outside the chest and brain, stereotactic radiosurgery (SRS), and stereotactic body radiotherapy are allowed up to 7 days prior to the first dose
6. Received a moderate or strong CYP4503A inhibitor or moderate or strong CYP3A inducer within 10 days prior to first dose of TAK-788.
7. Have undergone major surgery within 28 days prior to first dose of TAK-788. Minor surgical procedures, such as catheter placement or minimally invasive biopsy, are allowed.
8. Part 1 (dose escalation) and Expansion Cohorts 1 to 3 of Part 2 (expansion phase) only:
Have symptomatic CNS metastases at screening or asymptomatic disease requiring corticosteroids to control symptoms within 7 days prior to the first dose of TAK-788.
Part 3 (extension cohort) and Expansion Cohorts 4 to 7 of Part 2 (expansion phase) only:
Have known active brain metastases (have either previously untreated intracranial CNS metastases or previously treated intracranial CNS metastases with radiologically documented new or progressing CNS lesions). Brain metastases are allowed if they have been treated with surgery and/or radiation and have been stable without requiring corticosteroids to control symptoms within 7 days before the first dose of TAK-788, and have no evidence of new or enlarging brain metastases.
9. Have current spinal cord compression (symptomatic or asymptomatic and detected by radiographic imaging) or leptomeningeal disease (symptomatic or asymptomatic).
10. Have significant, uncontrolled, or active cardiovascular disease.
11. Have a known history of uncontrolled hypertension. Participants with hypertension should be under treatment on study entry to control blood pressure.
12. Have prolonged QTcF interval, or being treated with medications known to be associated with the development of Torsades de Pointes.
13. Have an ongoing or active infection, including but not limited to, the requirement for intravenous (IV) antibiotics, or a known history of human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B virus (HBV), or hepatitis C virus (HCV). Testing is not required in the absence of history.
14. Currently have or have a history of interstitial lung disease, radiation pneumonitis that required steroid treatment, or drug-related pneumonitis.
15. Female participants who are lactating and breastfeeding or have a positive urine or serum pregnancy test during the screening period. Note: Female participants who are lactating will be eligible if they discontinue breastfeeding.
16. Have gastrointestinal illness or disorder that could affect oral absorption of TAK-788.
17. Have any condition or illness that, in the opinion of the investigator, might compromise participant safety or interfere with the evaluation of the safety of the drug.

18歳以上

18age old over

上限なし

No limit

男性・女性

Both

実施中

progressing