臨床研究等提出・公開システム

無作為化比較、二重盲検、プラセボ対照、並行群間比較

randomized controlled trial,double blind,placebo control,parallel assignment

1) 腎盂、尿管、膀胱又は尿道の切除不能な（手術不能な）進行又は転移性尿路上皮癌であることが組織学的又は細胞学的に確定診断された患者
2) 治験実施医療機関の治験担当医師／放射線科医による評価で、RECIST 1.1に基づく測定可能な標的病変を1つ以上有する患者
3) 放射線照射を受けていない腫瘍病変から採取した、PD-L1検査に十分な保存検体若しくは新たに採取したコア又は切除生検検体を提出可能な患者
4) 進行又は転移性尿路上皮癌に対する全身化学療法歴がない患者。ただし、以下は例外とする：・筋層浸潤膀胱癌に対するプラチナ製剤併用術前補助化学療法の完了から12ヵ月超経過後に再発した患者は可とする。・根治的膀胱摘除術の施行後、プラチナ製剤併用術後補助化学療法の完了から12ヵ月超経過後に再発した患者は可とする
5) 以下の a)又は b)の基準を満たす患者：
a) PD-L1 CPS 10以上の腫瘍を有し、以下の基準のいずれかに該当する場合、シスプラチン併用療法に不適格と判断される：
・無作為割付け前7日以内のECOG PSが2
・NCI CTCAE Version 4.0でGrade 2以上の聴力障害［25 dB の閾値変動（2つの隣接する周波数での平均聴力を用いる）］
・NCI CTCAE Version 4.0でGrade 2以上の末梢性ニューロパチー
b) 以下に基づき、すべてのプラチナ製剤併用化学療法に不適格（すなわちシスプラチン 及びカルボプラチンに不適格）と治験担当医師により判断される：
・無作為割付け前7日以内のECOG PSが2 かつ、以下の項目の少なくとも1つに該当する：
・内臓転移が確認されている
・NCI CTCAE Version 4.0でGrade 2以上の聴力障害
・NCI CTCAE Version 4.0でGrade 2以上の末梢性ニューロパチー
・カルボプラチンを安全に投与できない上記以外の理由が確認される。プラチナ製剤に不適格となるその他の基準も考慮し、治験依頼者と協議した上で状況・条件に応じて組入れが許可されることもある。
注：すべてのプラチナ製剤併用化学療法に不適格と判断される患者は、腫瘍の PD-L1発現状況にかかわらず適格とする。
6) 無作為割付け前7日以内のECOG PSが0、1又は2で、3ヵ月以上の生存が見込まれる患者
7) 男性患者の場合、投与期間中及びペムブロリズマブ又はレンバチニブ／プラセボの最終投与後少なくとも95日間、以下の項目を遵守し、かつ精子提供をしないことに同意した患者：
・異性間性交渉をしない（長期的及び継続的に異性間性交渉をしない）ことが患者の日常生活で適切な避妊法である場合は、継続して異性間性交渉をしないことに同意すること 又は
・無精子［精管切除術又は医学的理由に付随するもの］が確認されない限り、 以下に記載する避妊法の使用に同意すること：
・現在妊娠していない妊娠可能な女性との性交時には、男性用コンドーム使用に加えて、女性パートナーの別の避妊法の使用に同意すること
注：妊娠中又は授乳中のパートナーがいる男性は、継続的に異性間性交渉をしないこと、又は性交時に男性用コンドームを使用することに同意しなければならない
8) 女性患者の場合、妊娠しておらず、授乳中でなく、かつ以下の条件のいずれかを満たす患者：・妊娠可能な女性に該当しない。 又は・妊娠可能な女性であるが、投与期間中及びペムブロリズマブ又はレンバチニブ／プラセボの最終投与後少なくとも120日間、使用者に依存しにくい極めて有効な避妊法（失敗率は年1%未満）を用いている、又は異性間性交渉をしない（長期的及び継続的に異性間性交渉をしない）ことが患者の日常生活で適切な避妊法である場合は、異性間性交渉をしないこと
9) 高血圧治療薬の使用有無を問わず、血圧が十分にコントロールされている患者（スクリーニング時の血圧が140/90 mmHg以下であり、無作為割付け前1週間以内に高血圧治療薬の変更がない）
10)適切な臓器機能を有する患者

1) Has a histologically or cytologically confirmed diagnosis of advanced/unresectable (inoperable) or metastatic urothelial carcinoma (UC) of the renal pelvis, ureter (upper urinary tract), bladder, or urethra.
2) Has>=1 measurable target lesion per RECIST 1.1 as assessed by the local site investigator/radiologist.
3) Has provided an archival tumor tissue sample or newly obtained core or excisional biopsy of a tumor lesion not previously irradiated and adequate for Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) evaluation.
4) Has received no prior systemic chemotherapy for advanced or metastatic UC with the following exceptions:
- Neoadjuvant (prior to surgery) platinum-based chemotherapy for treatment of muscle-invasive bladder cancer with recurrence >12 months from completion of the therapy is permitted.
- Adjuvant (following surgery) platinum-based chemotherapy following radical cystectomy, with recurrence >12 months from completion of the therapy, is permitted.
5) Meets criteria for either option a or option b (below):
a) Has a tumor(s) with PD-L1 combined positive score (CPS) >=10 and is considered ineligible to receive cisplatin-based combination therapy, based on 1 of the following:
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) score of 2 within 7 days prior to randomization
- National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0 Grade >=2 audiometric hearing loss
- NCI CTCAE Version 4.0 Grade >=2 peripheral neuropathy OR
b) In the opinion of the investigator, is considered ineligible to receive any platinum-based chemotherapy (i.e., ineligible for cisplatin and carboplatin) based on:
ECOG PS of 2 within 7 days prior to randomization and >=1 of the following:
- Documented visceral metastatic disease
- NCI CTCAE Version 4.0 Grade >=2 audiometric hearing loss
- NCI CTCAE Version 4.0 Grade >=2 peripheral neuropathy
- Other reason for the participant's being unable to receive both cisplatin and carboplatin safely. Additional criteria for platinum ineligibility will be considered and allowed on a case-by-case basis, following consultation with the Sponsor.
Note: Participants considered ineligible for any platinum-based chemotherapy are eligible for this study regardless of their tumor PD-L1 status.
6) Has ECOG PS 0,1,or 2 within 7 days prior to randomization and a life expectancy of >=3 months.
7) Male participants are eligible to participate if they agree to the following during the treatment period and for >=30 days after the last dose of pembrolizumab or lenvatinib/placebo:
- Be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle and agree to remain abstinent, OR
- Must agree to use contraception unless confirmed to be azoospermic (vasectomized or secondary to medical cause as detailed below:
- Agrees to use a male condom plus partner use of an additional contraceptive method when having penile-vaginal intercourse with a woman of childbearing potential (WOCBP) who is not currently pregnant.
Note: Men with a pregnant or breastfeeding partner must agree to remain abstinent from penile-vaginal intercourse or use a male condom during each episode of penile-vaginal penetration.
8) A female participant is eligible to participate if she is not pregnant or breastfeeding and if she is not a WOCBP OR is a WOCBP and is using a contraceptive method that is highly effective (with a failure rate of <1% per year) with low user dependency, or is abstinent from heterosexual intercourse as her preferred and usual lifestyle during the intervention period and for >=120 days post pembrolizumab or >=30 days post lenvatinib/placebo.
9) Has adequately controlled blood pressure (BP) with or without antihypertensive medications, defined as BP <=150/90 mm Hg at screening and no change in antihypertensive medications within 1 week prior to randomization.
10) Has adequate organ function.

1) 根治的局所療法（例：ステージ3の病変に対する化学療法及び放射線療法）の適応となる病変を有する患者
2) 神経内分泌成分又は小細胞成分を含む腫瘍を有する患者
3) 経口製剤の吸収を妨げると治験担当医師が判断する消化管状態又は処置歴（例：胃バイパス術、吸収不良）を有する患者
4) 治験薬初回投与前4週間以内に大手術を受けた患者
5) Grade 3以上の胃腸管瘻又は胃腸管外瘻を有する患者
6) 画像上明らかな主要血管への腫瘍の浸潤のある患者、又は治験薬初回投与前2週間以内に臨床的に重要な喀血（ティースプーン半杯以上の鮮血）若しくは腫瘍出血が認められた患者
7) 治験薬初回投与前12ヵ月以内に重大な心血管系の機能不全（NYHA ClassIIを超えるうっ血性心不全、不安定狭心症、心筋梗塞又は脳血管障害／脳卒中、心血行再建術若しくは不安定な血行動態に伴う不整脈等）の既往を有する患者
8) ペムブロリズマブ又はレンバチニブの成分又は添加剤に対する不耐容又は重度の過敏症（Grade 3以上）を有する患者
9) レンバチニブの単独療法若しくはPD-1/PD-L1阻害剤との併用療法を受けたことがある患者、又は膀胱癌を対象疾患としてレンバチニブを評価する臨床試験に組み入れられた（投与された治験薬は問わない）ことがある患者
10) 術後補助療法又は進行／転移性病変の治療薬として、抗PD-1/PD-L1/PD-L2抗体、インドールアミン2, 3ジオキシゲナーゼ（IDO）1阻害剤、他の刺激性若しくは共刺激性T細胞受容 体（CTLA-4、OX 40、CD137等）を標的とした薬剤、又はT細胞共刺激経路を標的としたその他の抗体若しくは薬剤の治療歴を有する患者
11) 治験薬初回投与前3週間以内に、放射線増感剤として化学療法を使用することなく転移巣への放射線療法を受けた患者。ただし、骨病変に対する緩和的放射線療法は、治験薬投与開始の2週間以上前に完了している場合は許容される。患者は放射線療法に関連したすべての毒性から回復しており、コルチコステロイド投与を必要としていないこととする
12) 治験薬初回投与前30日以内に生ワクチンの接種を受けた患者
13) 大手術を受けた後、治験薬投与開始前までに前治療による毒性又は合併症から回復していないと治験担当医師が判断する患者
14) 現在他の治験薬の治験に参加している、又は治験薬初回投与前4週間以内に他の治験薬の治験に参加した若しくは治験用の医療機器を用いた患者 注：治験のフォローアップ期間に移行している患者で、他の治験薬の最終投与から4週間以上経過している場合は組入れ可能
15) 治験担当医師が臨床的に意味があると判断した心電図異常の既往又は合併を有する患者。
16) 免疫不全状態と診断された患者、又は無作為割付け前7日以内に全身性ステロイド療法（プ レドニゾロン換算で10 mg/日超）や他の免疫抑制療法による治療を受けた患者
17) 活動性の悪性腫瘍（過去36ヵ月以内の局所進行又は転移性尿路上皮癌を除く）を有する患者
注：
・根治的治療を受けた皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、上皮内がん（例：上皮内乳癌及び子宮頸部上皮内癌）の患者は組入れ可能である。
・組入れの1年以上前に根治的治療（外科手術又は放射線療法）を受けた前立腺癌 （T2NXMX以下でGleasonスコア7以下）の患者は、前立腺癌が認められないと判断された場合は許容される
18) 中枢神経系転移を有する患者。ただし、局所治療（例：全脳放射線療法、外科手術又は放射線外科療法）を完了しており、中枢神経系転移に対するコルチコステロイド投与を治験 薬投与開始前4週間以上にわたって中止している場合を除く。中枢神経系転移を示す徴候（画像等）又は症状は、治験薬投与開始前4週間以上にわたって安定していなければならない
19) 過去2年以内に全身性の治療（疾患修飾薬、コルチコステロイド又は免疫抑制剤）を要した活動性の自己免疫疾患を有する患者。
20) 間質性肺疾患／肺臓炎を合併、若しくはステロイド投与が必要な（非感染性の）間質性肺疾患／肺臓炎の既往を有する患者
21) 全身性の治療を必要とする活動性の感染症を有する患者
22) ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既往を有する患者
23) 活動性のB型肝炎（HBs抗原陽性）の既往若しくは合併を有する患者、又は活動性のC型肝炎（C型肝炎ウイルスRNA陽性）を有する患者
24) 活動性の結核を有する患者
25) 血液透析を受けている患者
26) 妊娠中又は授乳中の女性患者、若しくはスクリーニング時来院からペムブロリズマブ及び レンバチニブ／プラセボの最終投与後120日までに妊娠を希望する女性患者又はパートナーの妊娠を希望する男性患者
27) 同種組織／臓器の移植歴を有する患者

1) Has disease that is suitable for local therapy administered with curative intent (e.g. chemotherapy and radiation for Stage 3 disease).
2) Has tumor with any neuroendocrine or small cell component.
3) Has a history of a gastrointestinal condition or procedure (e.g. gastric bypass, malabsorption) that, in the opinion of the investigator, may affect oral drug absorption.
4) Has had major surgery within 3 weeks prior to the first dose of study treatment
5) Has a pre-existing Grade>=3 gastrointestinal or non-gastrointestinal fistula.
6) Has radiographic evidence of major blood vessel invasion/infiltration, or has had clinically significant hemoptysis (>=0.5 teaspoon of bright red blood) or tumor bleeding within 2 weeks prior to the first dose of study treatment.
7) Has had significant cardiovascular impairment within 12 months of the first dose of study treatment, such as history of New York Heart Association (NYHA) >Class II congestive heart failure, unstable angina, myocardial infarction or cerebrovascular accident (CVA)/stroke, cardiac revascularization procedure, or cardiac arrhythmia associated with hemodynamic instability.
8) Has known intolerance or severe hypersensitivity (Grade>=3) to pembrolizumab or lenvatinib or any of their excipients
9) Has received lenvatinib as monotherapy or in combination with a programmed cell death-1/programmed cell death-ligand 1 (PD-1/PD-L1) inhibitor or has previously been enrolled in a clinical study evaluating lenvatinib for bladder cancer, regardless of the treatment received.
10) Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PD-L2 inhibitor, indoleamine-pyrrole 2,3 dioxygenase (IDO1) inhibitor, or agent directed to another stimulatory or co-inhibitory T-cell receptor (e.g. cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 [CTLA-4], OX 40, CD137), or any other antibody or drug targeting T-cell costimulatory pathways in the adjuvant or advanced/metastatic setting.
11) Has received prior radiotherapy to a metastatic site without the use of chemotherapy radiosensitization within 3 weeks of the first dose of study treatment, with the exception of palliative radiotherapy to bone lesions, which is allowed if completed 2 weeks before the start of study treatment. Participants must have recovered from all radiation-related toxicities, and must not require corticosteroids.
12) Has received a live vaccine within 30 days prior to the first dose of study treatment.
13) In the investigator's judgment, has not recovered from toxicity or other complications from any major surgery prior to starting study treatment.
14) Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks prior to the first dose of study treatment.
Note: Participants who have entered the follow-up phase of an investigational study may participate as long as it has been 4 weeks after the last dose of the previous investigational agent.
15) Has history or presence of an abnormal electrocardiogram (ECG) that, in the investigator's opinion, is clinically meaningful.
16) Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving systemic steroid therapy (at a dose exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to randomization.
17) Has had an active malignancy (except locally advanced or metastatic UC) within the past 36 months.
Note: Participants with basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin, or carcinoma in situ (e.g. breast carcinoma, cervical cancer in situ) who have undergone potentially curative therapy are not excluded.
- Has a history of prostate cancer (T2NXMX or lower with Gleason score <=7) treated with definitive intent (surgically or with radiation therapy)>=1 year prior to study entry is acceptable, provided that the participant is considered prostate cancer-free.
18) Has central nervous system (CNS) metastases, unless the participant has completed local therapy (e.g. whole brain radiation therapy, surgery, or radiosurgery) and has discontinued use of corticosteroids for this indication for>=4 weeks before starting study treatment. Any signs (e.g. radiologic) or symptoms of CNS metastases must be stable for>=4 weeks before starting study treatment.
19) Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in the past 2 years (i.e, with disease-modifying agents, corticosteroids, or immunosuppressive drugs).
20) Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required systemic steroids, or current pneumonitis.
21) Has an active infection requiring systemic therapy.
22) Has a known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection.
23) Has a known history of or is positive for active hepatitis B virus (HBV) or has active hepatitis C virus (HCV).
24) Has active tuberculosis (TB).
25) Is receiving hemodialysis.
26) Is pregnant or breastfeeding or expecting to conceive or father children within the projected duration of the study, starting with the screening visit through 120 days after the last dose of pembrolizumab and lenvatinib/placebo.
27) Has had an allogeneic tissue/solid organ transplant.

18歳以上

18age old over

上限なし

No limit

男性・女性

Both

実施中

progressing