肺血管抵抗(PVR)に対するトレプロスチニルパルミチル吸入粉末剤(TPIP)の効果をプラセボと比較評価する。 |
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2 | |||
実施計画の公表日 | |||
2022年08月24日 | |||
2024年03月31日 | |||
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99 | ||
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介入研究 | Interventional | |
Study Design |
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無作為化比較 | randomized controlled trial |
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二重盲検 | double blind | |
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プラセボ対照 | placebo control | |
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並行群間比較 | parallel assignment | |
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治療 | treatment purpose | |
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あり | ||
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あり | ||
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あり | ||
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米国/アルゼンチン/オーストラリア/メキシコ/フィリピン/オーストリア/ベルギー/ブラジル/デンマーク/ドイツ/イタリア/マレーシア/スペイン/スイス/英国/セルビア | United States/Argentina/Australia/Mexico/Phillipines/Austria/Belgium/Brazil/Denmark/Germany/Italy/Malaysia/Spain/Switzerland/United Kingdom/Serbia | |
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1. 同意説明文書(ICF)への署名時に、被験者が18歳以上75歳以下であること。 2. 被験者は、以下のサブタイプのいずれかで世界保健機関(WHO)分類第1群の肺高血圧症(PH)[肺動脈性肺高血圧症(PAH)]と診断されていなければならない:• 特発性、• 遺伝性、• 薬剤/毒素誘発性又は結合組織疾患(CTD)関連肺動脈高血圧症(PAH)、• 単純体肺動脈シャント(修復後1年以上)に関連する先天性心疾患。 3. PAHの診断が3ヵ月以上。 4. 被験者は、以下のクラスから最大2種類の薬剤からなる肺高血圧症(PH)治療を安定して受けている必要がある。 • エンドセリン受容体拮抗薬(例:アンブリセンタン、ボセンタン、マシテンタン) • ホスホジエステラーゼ5型阻害薬(例:シルデナフィル、タダラフィル) • グアニル酸シクラーゼ刺激薬(例:リオシグアト) 5. スクリーニング前の30日間以上、PH治療薬(例:アンブリセンタン、ボセンタン、マシテンタン、シルデナフィル、タダラフィル、リオシグアト)又は用量の変更なし。 6. スクリーニング前30日間以上、利尿薬の長期使用/用量の変更なし。 7. ボディ・マス・インデックス(BMI)が18.0~37.0 kg/m^2の範囲内(両端含む)。 8. 男性患者:避妊手術を受けていない男性で妊娠可能な女性パートナーがいる患者は、Day 1から治験薬の最終投与後少なくとも90日まで有効な避妊法を使用しなければならない。 9. 女性は、Day 1から治験薬の最終投与後90日以上が経過するまで、閉経後(他の医学的原因がなく12ヵ月間月経がない状態と定義)、不妊手術(すなわち、12ヵ月間以上の卵管結紮術後)、又は効果の高い避妊法(すなわち、単独又は併用で、一貫して正しく使用した場合、意図しない妊娠率が年間1%未満となる方法)を使用している必要がある。 10. 妊娠している又は妊娠していない妊娠可能な女性パートナーがいる男性被験者は、胚/胎児への曝露を避けるため、コンドームを使用しなければならない。 11. ICF及び治験実施計画書に記載されている要件及び制限の遵守を含め、同意説明文書に署名できる患者。 |
1. Participants must be greater than or equal to 18 to less than or equal to 75 years at the time of signing the informed consent form (ICF). 2. Participants must have a diagnosis of World Health Organization (WHO) Group 1 Pulmonary Hypertension (PH) [pulmonary arterial hypertension (PAH)] in any of the following subtypes idiopathic, heritable, drug or toxin-induced or connective tissue disease (CTD) associated pulmonary arterial hypertension (PAH), Congenital heart disease-related with simple systemic-to-pulmonary shunt at least 1 year following repair. 3. PAH diagnosis for at least 3 months. 4. Participants must be on stable pulmonary hypertension (PH) therapy consisting of up to 2 medications from the following classes - Endothelin receptor antagonists (eg. ambrisentan, bosentan, macitentan) - Phosphodiesterase type 5 inhibitors (eg. sildenafil, tadalafil) - Guanylate cyclase stimulator (eg. riociguat) 5. No change in PH medications (eg. ambrisentan, bosentan, macitentan, sildenafil, tadalafil, riociguat) or dosage for at least 30 days prior to Screening. 6. No change in long-term diuretic use or dosage for at least 30 days prior to Screening. 7. Body mass index (BMI) within the range of 18.0-37.0 kg per meter square (inclusive). 8. Male participants who are not sterile, and have female partners of childbearing potential, must be using effective contraception from Day 1 to at least 90 days after the last dose of study drug. 9. Women must be postmenopausal (defined as no menses for 12 months without an alternative medical cause), surgically sterile, (ie, post-tubal ligation for at least 12 months) or using highly effective contraception methods (ie, methods that alone or in combination achieve less than 1 percent unintended pregnancy rates per year when used consistently and correctly) from Day 1 to at least 90 days after the last dose of study drug. 10. Male participants: Male participants with pregnant or non-pregnant woman of childbearing potential partner must use a condom in order to avoid potential exposure to embryo or fetus. 11. Capable of giving signed informed consent which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the ICF and in the protocol. |
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1. 特発性、遺伝性、薬物/毒素誘発性、修復後単純先天性心疾患、又はCTD関連PAH以外のPHの既往歴(複合、先天性心疾患関連PAH、門脈圧亢進症関連PAH、第2群から第5群に属するPHなど)。 2. TPIP若しくはトレプロスチニル(TRE)又はマンニトール(TPIP製剤の賦形剤)に対するアレルギー又は過敏症若しくは禁忌の記録。 3. 発作性心房細動及び症候性徐脈を除く、既知の心室性又は上室性頻脈性不整脈。 4. 左室駆出率(LVEF)≦40%を含む心疾患の既往歴、又は臨床的に重要な弁膜症、収縮性若しくは症候性アテローム性心疾患(安定狭心症、心筋梗塞など)。 5. スクリーニング来院前1ヵ月以内に心肺リハビリテーションプログラムに参加している。 6. 換気-血流(VQ)スキャン、肺血管造影、又は肺コンピュータ断層撮影(CT)スキャンにより評価した血栓塞栓症のエビデンス。 7. 活動性の肝疾患又は肝機能障害。 8. HIV感染歴。 9. スクリーニング時にB型肝炎ウイルス感染の確定診断を受けている、又はB型肝炎表面抗原(HBsAg)陽性。 10. スクリーニング時にC型肝炎ウイルス感染の確定診断を受けている患者。 11. 症候性新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の活動性及び現病歴、又はCOVID-19による重症疾患の既往及び/又は入院。 12. スクリーニング来院前30日以内の弱毒生ワクチンの使用。 13. ダウン症候群患者。 14. 異常な出血又は内出血の既往。 15. 臓器移植歴。 16. 感染が消失していても浸潤性日和見感染(例:結核、ヒストプラズマ症、リステリア症、コクシジオイデス症、ニューモシスチス症、アスペルギルス症)の既往がある、又は感染再発の頻度が異常である、若しくは感染が遷延しており免疫不全状態が示唆される場合など、既知の免疫不全疾患又は免疫不全疾患が疑われると治験責任医師が判断した場合。 17. スクリーニング前6ヵ月以内のアルコール又は薬物乱用歴。 18. 急性又は慢性の障害(呼吸困難以外)があり、特に6分間歩行テストにおいて治験要件の遵守能力が制限される患者(例:狭心症、跛行、筋骨格障害、歩行補助具が必要)。 19. 現在又は最近の(過去30日間)下気道感染を有する患者。 20. 過去5年間の悪性腫瘍の既往歴。ただし、完全に治療された子宮頸部上皮内癌及び完全に治療された転移性ではない皮膚の扁平上皮又は基底細胞癌は除く。 21. スクリーニング時とベースライン時でPH治療薬(エンドセリン受容体作動薬、ホスホエステラーゼ5型阻害剤、グアニル酸シクラーゼ刺激薬又は利尿薬)が変化した患者。 22. スクリーニング前30日以内に他の介入臨床試験に参加した患者。 23. 現在、紙巻タバコ[米国疾病管理予防センター(CDC)の定義に従う]又は電子タバコを使用している。 24. 現在マリファナを吸入している患者(娯楽的又は医学的)。 25. 妊娠中又は授乳中。 |
1. History of PH other than idiopathic, hereditary, drug/toxin-induced, repaired simple congenital heart disease, or CTD-associated PAH (eg, complex, congenital heart disease-associated PAH, portal hypertension-associated PAH, PH belonging to Groups 2 through 5). 2. Allergy, or documented hypersensitivity or contraindication, to TPIP or Treprostinil (TRE) or mannitol (an excipient of the TPIP formulation). 3. Any known ventricular or supraventricular tachyarrhythmia except for paroxysmal atrial fibrillation and any symptomatic bradycardia. 4. History of heart disease including left ventricular ejection fraction (LVEF) less than or equal to 40% or clinically significant valvular, constrictive, or symptomatic atherosclerotic heart disease (eg, stable angina, myocardial infarction, etc). 5. Participation in a cardio-pulmonary rehabilitation program within 1 month of Screening Visit. 6. Evidence of thromboembolic disease as assessed by ventilation-perfusion (VQ) scan, pulmonary angiography, or pulmonary computerized tomography (CT) scan. 7. Active liver disease or hepatic dysfunction. 8. History of HIV infection. 9. Established diagnosis of hepatitis B viral infection, or positive for hepatitis B surface antigen (HBsAg) at the time of Screening. 10. Established diagnosis of hepatitis C viral infection at the time of screening. 11. Active and current symptomatic coronavirus disease 2019 (COVID-19) or previous severe disease and/or hospitalization due to COVID-19. 12. Use of live attenuated vaccines within 30 days of the Screening Visit. 13. Participants with Down Syndrome. 14. History of abnormal bleeding or bruising. 15. History of solid organ transplantation. 16. Known or suspected immunodeficiency disorder, including history of invasive opportunistic infections (eg, tuberculosis, histoplasmosis, listeriosis, coccidioidomycosis, pneumocystosis, aspergillosis) despite infection resolution, or otherwise recurrent infections of abnormal frequency, or prolonged infections suggesting an immune-compromised status, as judged by the Investigator. 17. History of alcohol or drug abuse within 6 months prior to Screening. 18. Acute or chronic impairment (other than dyspnea), limiting the ability to comply with study requirements, in particular with 6-mintute walk test (eg, angina pectoris, claudication, musculoskeletal disorder, need for walking aids). 19. Participants with current or recent (past 30 days) lower respiratory tract infection. 20. History of malignancy in the past 5 years, with exception of completely treated in situ carcinoma of the cervix and completely treated non-metastatic squamous or basal cell carcinoma of the skin. 21. Change in PH medication (endothelin receptor agonists, phosphoesterase type 5 inhibitors, and guanylate cyclase stimulators or diuretics) between Screening and Baseline. 22. Have participated in any other interventional clinical studies within 30 days prior to Screening. 23. Current use of cigarettes (as defined by Centers for Disease Control [CDC]) or e-cigarettes. 24. Participants who currently inhale marijuana (recreational or medical). 25. Pregnant or breastfeeding. |
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18歳 超える | 18age old exceed | |
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75歳 未満 | 75age old not | |
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男性・女性 | Both | |
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肺動脈高血圧症 | Pulmonary Arterial Hypertension | |
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あり | ||
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実験的:トレプロスチニルパルミチル吸入粉末剤 参加者は、開始用量80マイクログラム(μg)で1日1回、TPIPの投与を受ける。最初の3週間の投与期間中、80~640 μgの間で各被験者の最大耐量まで漸増する。全投与期間は16週間とする。 プラセボ対照薬:プラセボ 被験者は、16週間にわたり、TPIPに対応するプラセボの1日1回投与を受ける。 |
Experimental: Treprostinil Palmitil Inhalational Powder Participants will be administered TPIP once per day at a starting dose of 80 micrograms. Participants will be titrated to the highest tolerated dose for each individual participant of between 80 micrograms and 640 micrograms during the initial 3 weeks of treatment. The overall treatment period will be 16 weeks. Placebo Comparator: Placebo Participants will be administered a placebo matching TPIP once per day for 16 weeks. |
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Week 16時点での肺血管抵抗のベースラインからの変化量 |
Change from Baseline in Pulmonary Vascular Resistance at Week 16 |
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1. Week 5、Week 10及びWeek 16時点での6分間歩行テストの距離のベースラインからの変化量 2. Week 5、Week 10及びWeek 16時点での6分間歩行試験距離のベースラインからの変化率 3. Day 1から最長Week 20までに治験治療下で発現した有害事象(AE)が発現した被験者数 4. 16週間の投与期間における臨床検査評価、バイタルサイン測定、心電図(ECG)測定、身体所見の臨床的に重要なベースラインからの変化が認められた被験者数 5. Day 1並びにWeek 2、3、5、10及び16におけるトレプロスチニルパルミチルの最高血漿中濃度(Cmax):投与前及び投与後0.5、1、2、4及び6時間 6. Day 1並びにWeek 2、3、5、10及び16におけるトレプロスチニルの最高血漿中濃度(Cmax):投与前及び投与後0.5、1、2、4及び6時間 7. Day 1並びにWeek 2、3、5、10及び16におけるトレプロスチニルパルミチルの最高血漿中濃度到達時間(Tmax):投与前及び投与後0.5、1、2、4、及び6時間 8. Day 1並びにWeek 2、3、5、10及び16におけるトレプロスチニルの最高血漿中濃度到達時間(Tmax):投与前及び投与後0.5、1、2、4、及び6時間 9. Day 1並びにWeek 2、3、5、10及び16におけるトレプロスチニルパルミチルの投与後0時間から24時間までの濃度-時間曲線下面積(AUC24):投与前及び投与後0.5、1、2、4、及び6時間 10. Day 1並びにWeek 2、3、5、10及び16におけるトレプロスチニルの投与後0時間から24時間までの濃度-時間曲線下面積(AUC24):投与前及び投与後0.5、1、2、4、及び6時間 11. Day 1並びにWeek 2、3、5、10及び16におけるトレプロスチニルパルミチルの0時間から無限大時間までの濃度-時間曲線下面積(AUC∞) 投与前及び投与後0.5、1、2、4、及び6時間 12. Day 1並びにWeek 2、3、5、10及び16におけるトレプロスチニルの0時間から無限大時間までの濃度-時間曲線下面積(AUC∞) 投与前及び投与後0.5、1、2、4、及び6時間 13. Day 1並びにWeek 2、3、5、10及び16におけるトレプロスチニルパルミチルの0時間から最終測定可能時間までの濃度-時間曲線下面積(AUClast):投与前及び投与後0.5、1、2、4、及び6時間 14. Day 1並びにWeek 2、3、5、10及び16におけるトレプロスチニルの0時間から最終測定可能時間までの濃度-時間曲線下面積(AUClast):投与前及び投与後0.5、1、2、4、及び6時間 15. Day 1並びにWeek 2、3、5、10及び16におけるトレプロスチニルパルミチルの見かけの全身クリアランス(CL/F):投与前及び投与後0.5、1、2、4、及び6時間 16. Day 1並びにWeek 2、3、5、10及び16におけるトレプロスチニルの見かけの全身クリアランス(CL/F):投与前及び投与後0.5、1、2、4、及び6時間 17. Day 1並びにWeek 2、3、5、10及び16におけるトレプロスチニルパルミチル非静脈内投与後の見かけの分布容積(Vd/F):投与前及び投与後0.5、1、2、4、及び6時間 18. Day 1並びにWeek 2、3、5、10及び16におけるトレプロスチニル非静脈内投与後の見かけの分布容積(Vd/F):投与前及び投与後0.5、1、2、4、及び6時間 19. Day 1並びにWeek 2、3、5、10及び16におけるトレプロスチニルパルミチルの消失半減期(t1/2):投与前及び投与後0.5、1、2、4、及び6時間 20. Day 1並びにWeek 2、3、5、10及び16におけるトレプロスチニルの消失半減期(t1/2):投与前及び投与後0.5、1、2、4、及び6時間 21. Week 5、Week 10及びWeek 16又は治験終了時点での脳性ナトリウム利尿ペプチド前駆体N端フラグメント(NT-proBNP)濃度のベースラインからの変化量 |
1. Change from Baseline in 6-Minute Walk Test Distance at Week 5, Week 10 and Week 16 2. Percent Change from Baseline in 6-Minute Walk Test Distance at Week 5, Week 10 and Week 16 3. Number of Participants Who Experience a Treatment-emergent Adverse Event (AE) from Day 1 up to Week 20 4. Number of Participants Who Experience a Clinically Significant Change from Baseline in Clinical Laboratory Evaluations, Vital Sign Measurements, Electrocardiogram (ECG) Measurements, Physical Examinations Over the 16-Week Treatment Period 5. Maximum Plasma Concentration (Cmax) of Treprostinil Palmitil on Day 1, at Weeks 2, 3, 5, 10, and 16: Predose and 0.5, 1, 2, 4 and 6 hours post-dose 6. Maximum Plasma Concentration (Cmax) of Treprostinil on Day 1, at Weeks 2, 3, 5, 10, and 16: Predose and 0.5, 1, 2, 4 and 6 hours post-dose 7. Time to Maximum Plasma Concentration (Tmax) of Treprostinil Palmitil on Day 1, at Weeks 2, 3, 5, 10 and 16: Predose and 0.5, 1, 2, 4, and 6 hours post-dose 8. Time to Maximum Plasma Concentration (Tmax) of Treprostinil on Day 1, at Weeks 2, 3, 5, 10 and 16: Predose and 0.5, 1, 2, 4, and 6 hours post-dose 9. Area Under the Concentration-time Curve from Time 0 to 24 Hours Post-Dose (AUC24) of Treprostinil Palmitil on Day 1 at Weeks 2, 3, 5, 10 and 16: Predose and 0.5, 1, 2, 4, and 6 hours post-dose 10. Area Under the Concentration-time Curve from Time 0 to 24 Hours Post-Dose (AUC24) of Treprostinil on Day 1 at Weeks 2, 3, 5, 10 and 16: Predose and 0.5, 1, 2, 4, and 6 hours post-dose 11. Area Under the Concentration-time Curve from Time 0 to Infinity (AUC infinity) of Treprostinil Palmitil on Day 1, at Weeks 2, 3, 5, 10 and 16: Predose and 0.5, 1, 2, 4, and 6 hours post-dose 12. Area Under the Concentration-time Curve from Time 0 to Infinity (AUC infinity) of Treprostinil on Day 1, at Weeks 2, 3, 5, 10 and 16: Predose and 0.5, 1, 2, 4, and 6 hours post-dose 13. Area Under the Concentration-time Curve from Time 0 to Last Measurable Concentration (AUClast) of Treprostinil Palmitil on Day 1, at Weeks 2, 3, 5, 10 and 16: Predose and 0.5, 1, 2, 4, and 6 hours post-dose 14. Area Under the Concentration-time Curve from Time 0 to Last Measurable Concentration (AUClast) of Treprostinil on Day 1, at Weeks 2, 3, 5, 10 and 16: Predose and 0.5, 1, 2, 4, and 6 hours post-dose 15. Apparent Total Clearance (CL/F) of Treprostinil Palmitil on Day 1, at Weeks 2, 3, 5,10 and 16: Predose and 0.5, 1, 2, 4, and 6 hours post-dose 16. Apparent Total Clearance (CL/F) of Treprostinil on Day 1, at Weeks 2, 3, 5,10 and 16: Predose and 0.5, 1, 2, 4, and 6 hours post-dose 17. Apparent Volume of Distribution After Non-Intravenous Administration (Vd/F) of Treprostinil Palmitil on Day 1, at Weeks 2, 3, 5, 10 and 16: Predose and 0.5, 1, 2, 4, and 6 hours post-dose 18. Apparent Volume of Distribution After Non-Intravenous Administration (Vd/F) of Treprostinil on Day 1, at Weeks 2, 3, 5, 10 and 16: Predose and 0.5, 1, 2, 4, and 6 hours post-dose 19. Elimination Half-Life (t1/2) of Treprostinil Palmitil on Day 1, at Weeks 2, 3, 5, 10 and 16: Predose and 0.5, 1, 2, 4, and 6 hours post-dose 20. Elimination Half-Life (t1/2) of Treprostinil on Day 1, at Weeks 2, 3, 5, 10 and 16: Predose and 0.5, 1, 2, 4, and 6 hours post-dose 21. Change from Baseline in the Concentration of N-Terminal-Pro Hormone Brain Natriuretic Peptide (NT-proBNP) Levels at Week 5, Week 10, and Week 16 or end of study. |
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医薬品 | ||
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未承認 | ||
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Treprostinil palmitil |
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None | ||
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None | ||
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募集中 |
Recruiting |
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インスメッド合同会社 |
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Insmed Godo Kaisha |
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なし |
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なし | |
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鹿児島大学病院 治験審査委員会 | Kagoshima University Hospital Institutional Review Board |
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鹿児島県〒890-8520 鹿児島市桜ヶ丘 8 丁目 35-1 | 8-35-1 Sakuragaoka, Kagoshima-shi, 890-8520, Kagoshima |
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099-275-5553 | |
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承認 |
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2021-001528-16 |
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EudraCT |
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EudraCT |
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NCT05147805 |
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ClinicalTrials.gov |
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ClinicalTrials.gov |
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2023-505541-99-00 |
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EU CT Number |
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EU CT Number |
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無 | No |
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設定されていません |
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設定されていません |