輸血を定期的に受けていないPKD成人参加者を対象に、プラセボと比較したAG-348の有効性及び安全性を評価すること。 |
|||
3 | |||
2019年05月13日 | |||
2019年05月13日 | |||
2019年03月15日 | |||
2020年06月08日 | |||
|
80 | ||
|
介入研究 | Interventional | |
Study Design |
|
無作為化比較 | randomized controlled trial |
|
二重盲検 | double blind | |
|
プラセボ対照 | placebo control | |
|
並行群間比較 | parallel assignment | |
|
治療 | treatment purpose | |
|
あり | ||
|
あり | ||
|
あり | ||
|
なし | ||
|
米国/ブラジル/カナダ/チェコ/デンマーク/フランス/ドイツ/イタリア/オランダ/韓国/スペイン/スイス/タイ/トルコ/英国 | USA/Brazil/Canada/Czechia/Denmark/France/Germany/Italy/Netherlands/South Korea/Spain/Switzerland/Thailand/Turkey/UK | |
|
|
- インフォームドコンセント、 - 18歳以上の男女、 - PKLR遺伝子中に2個以上の変異誘発遺伝子が存在し、その1個以上がミスセンス変異であるとの記録と定義されるピルビン酸キナーゼ(PK)欠乏症が、臨床検査で確認されたことが記録されている、 - 性別に関係なく、ヘモグロビン(Hb)濃度が1デシリットル当たり10.0グラム(g/dL)以下(スクリーニング期間中に[7日以上あけて]2回以上測定したHbの平均値)、 - 試験治療1日目までの12カ月に受けた輸血が4回以下で、かつ、試験治療の1日目の前3カ月に輸血を受けていないと定義する定期的輸血を受けていないとみなされる、 - 試験治療薬の初回投与前に21日以上、0.8 mg以上の葉酸を毎日投与されており、試験参加中に連日継続予定である、 - F妊娠可能な女性及び妊娠可能な女性のパートナーがいる男性は、女性の場合はインフォームドコンセント提出時点から、本試験中及び試験治療薬の最終投与後28日間、男性の場合は試験治療薬の最終投与後90日間、通常の生活習慣の一環として禁欲するか、2種類の避妊法(うち1種類は効果が大きいと考えられるものでなければならない)をを用いることに同意すること、 - 本試験中のすべての試験手続きに従う意思がある、 - 臓器機能が十分である、 - 妊娠可能な女性は血清妊娠検査が陰性である、 |
- Informed consent; - Male or female, aged 18 years or older; - Documented clinical laboratory confirmation of pyruvate kinase (PK) deficiency, defined as documented presence of at least 2 mutant alleles in the PKLR gene, of which at least 1 is a missense mutation; - Hemoglobin (Hb) concentration less than or equal to 10.0 grams per deciliter (g/dL) regardless of gender (average of at least 2 Hb measurements [separated by a minimum of 7 days] during the Screening Period); - Considered not regularly transfused, defined as having had no more than 4 transfusion episodes in the 12-month period up to the first day of study treatment and no transfusions in the 3 months prior to the first day of study treatment; - Received at least 0.8 mg oral folic acid daily for at least 21 days prior to the first dose of study treatment, to be continued daily during study participation; - For women of reproductive potential as well as men with partners who are women of reproductive potential, be abstinent as part of their usual lifestyle, or agree to use 2 forms of contraception, 1 of which must be considered highly effective, from the time of giving informed consent, during the study, and for 28 days following the last dose of study treatment for women and 90 days for men following the last dose of study treatment; - Willing to comply with all study procedures for the duration of the study; - Adequate organ function; - Women of reproductive potential, have a negative serum pregnancy test; |
|
- R479H変異についてホモ接合性であるか、2個の非ミスセンス変異があり、PKLR遺伝子中の別のミスセンス変異がない、 - 本試験への参加に対する許容できないリスクを与えるか、本試験データの解釈を混乱させうるか、またはこの両方である重大な医学的状態、 - 本試験治療期間中に脾摘出術が予定されているか、インフォームドコンセント署名前の12カ月以内に脾摘出術を受けた; - 現在、治験薬または市販薬またはプラセボによる治療を実施中の別の治療的臨床試験に登録されている。PK Deficiency Natural History Study(NHS)(NCT02053480)またはPK Deficiency Registryへの参加歴または本試験後の参加は許容されるが、同時参加は許容されない。本試験に登録する参加者は、NHSまたはRegistryへの参加を一時的に中止すること。 - 本試験治療薬の初回投与の前3か月以内への治験薬、治験装置または治験処置の使用、 - ピルビン酸キナーゼ活性化因子での治療歴、 - 骨髄または幹細胞移植歴、 - 妊娠中または授乳中、 - インフォームドコンセントへの署名前6か月以内の大手術歴; - チトクロムP450(CYP)3A4の強力な阻害剤、CYP3A4の強力な誘導剤、P-糖タンパク質(P-gp)の強力な阻害剤、またはジゴキシン(P-gp感受性基質薬)である薬剤を服用中で、試験治療薬の初回投与前の5日以上または5半減期と同等の期間(どちらか長いほう)これらを中止していない場合、 - 造血刺激薬を服用中で、試験治療薬の初回投与前最低28日間中止していない場合、 - スルホンアミド類に対するアレルギー(溶血性貧血を特徴とするもの)、薬物性肝損傷、アナフィラキシー、多形紅斑型発疹またはスティーブンス・ジョンソン症候群、胆汁うっ滞性肝炎、あるいはその他の重篤な臨床症の既往歴; - AG-348またはその賦形剤に対するアレルギー歴、 - 治療前28日以内にテストステロン製剤などタンパク質同化ステロイドを服用中。 |
- Homozygous for the R479H mutation or have 2 non-missense mutations, without the presence of another missense mutation, in the PKLR gene; - Significant medical condition that confers an unacceptable risk to participating in the study, and/or that could confound the interpretation of the study data; - Splenectomy scheduled during the study treatment period or have undergone splenectomy within 12 months prior to signing informed consent; - Currently enrolled in another therapeutic clinical trial involving ongoing therapy with any investigational or marketed product or placebo. Prior and subsequent participation in the PK Deficiency Natural History Study (NHS) (NCT02053480) or PK Deficiency Registry is permitted however, concurrent participation is not; participants enrolling in this current study will be expected to temporarily suspend participation in the NHS or Registry; - Exposure to any investigational drug, device, or procedure within 3 months prior to the first dose of study treatment; - Prior treatment with a pyruvate kinase activator; - Prior bone marrow or stem cell transplant; - Currently pregnant or breastfeeding; - History of major surgery within 6 months of signing informed consent; - Currently receiving medications that are strong inhibitors of cytochrome P450 (CYP)3A4, strong inducers of CYP3A4, strong inhibitors of P-glycoprotein (P-gp), or digoxin (a P-gp sensitive substrate medication) that have not been stopped for a duration of at least 5 days or a timeframe equivalent to 5 half-lives (whichever is longer) prior to the first dose of study treatment; - Currently receiving hematopoietic stimulating agents that have not been stopped for a duration of at least 28 days prior to the first dose of study treatment; - History of allergy to sulfonamides if characterized by acute hemolytic anemia, drug induced liver injury, anaphylaxis, rash of erythema multiforme type or Stevens-Johnson syndrome, cholestatic hepatitis, or other serious clinical manifestations; - History of allergy to AG-348 or its excipients; - Currently receiving anabolic steroids, including testosterone preparations, within 28 days prior to treatment. |
|
|
18歳 超える | 18age old exceed | |
|
上限なし | No limit | |
|
男性・女性 | Both | |
|
|||
|
ピルビン酸キナーゼ欠乏症 | Pyruvate Kinase Deficiency | |
|
|||
|
|||
|
あり | ||
|
プラセボ対照薬:プラセボ 参加者には、AG-348錠のマッチングプラセボを最適化用量として12週間投与した。その後、固定用量としてマッチングプラセボをさらに12週間投与した。治験薬:AG-348、5 mg 参加者には、開始用量として5 mgのAG-348錠を1日2回(BID)4週間経口投与し、その後は安全性と有効性に基づいた治験担当医師の判断により、4週目及び8週目にそれぞれ20 mg、50 mgに順次増量する可能性があった。各参加者の最適化用量は12週目に5 mg BIDと決定し、その後は固定用量としてこの最適化用量を12週間投与した。 治験薬:AG-348、20 mg 参加者には、開始用量として5 mgのAG-348錠をBIDで4週間経口投与し、その後は安全性と有効性に基づいた治験担当医師の判断により、4週目及び8週目にそれぞれ20 mg、50 mgに順次増量する可能性があった。各参加者の最適化用量は12週目に20 mg BIDと決定し、その後は固定用量としてこの最適化用量を12週間投与した。 治験薬:AG-348、50 mg 参加者には、開始用量として5 mgのAG-348錠をBIDで4週間経口投与し、その後は安全性と有効性に基づいた治験担当医師の判断により、4週目及び8週目にそれぞれ20 mg、50 mgに順次増量する可能性があった。各参加者の最適化用量は12週目に50 mg BIDと決定し、その後は固定用量としてこの最適化用量を12週間投与した。 |
Placebo Comparator: Placebo Participants received a matching placebo to AG-348 tablets, for a period of 12 weeks as an optimized dose. This was followed by matching placebo further, for a period of 12 weeks as a fixed-dose. Experimental: AG-348, 5 mg Participants received AG-348 tablets, 5 milligrams (mg) twice daily (BID), administered orally, for 4 weeks as a starting dose, followed by two potential sequential dose level increases to 20 mg and 50 mg BID at Weeks 4 and 8 respectively as determined by the investigator based on safety and efficacy. The optimized dose for each participant was determined as 5 mg BID at Week 12, and participants then received that optimized dose for a period of 12 weeks as a fixed dose. Experimental: AG-348, 20 mg Participants received AG-348 tablets, 5 mg BID, administered orally, for 4 weeks as a starting dose, followed by two potential sequential dose level increases to 20 mg and 50 mg BID at Weeks 4 and 8 respectively as determined by the investigator based on safety and efficacy. The optimized dose for each participant was determined as 20 mg BID at Week 12, and participants then received that optimized dose for a period of 12 weeks as a fixed dose. Experimental: AG-348, 50 mg Participants received AG-348 tablets, 5 mg BID, administered orally, for 4 weeks as a starting dose, followed by two potential sequential dose level increases to 20 mg and 50 mg BID at Weeks 4 and 8 respectively as determined by the investigator based on safety and efficacy. The optimized dose for each participant was determined as 50 mg BID at Week 12, and participants then received that optimized dose for a period of 12 weeks as a fixed dose. |
|
|
|||
|
|||
|
ベースラインからのヘモグロビン(Hb)濃度上昇15 g/dL以上が16、20、24週目の予定した評価で2回以上持続されることと定義したHb反応を達成した被験者の割合(%) |
Percentage of participants achieving a Hemoglobin(Hb) response, defined as a >=15 g/L increase in Hb concentration from baseline that is sustained at 2 or more scheduled assessments at Weeks 16, 20, and 24 |
|
|
1. 16、20、24週目のHb濃度のベースラインからの変化の平均値 2. 24週目までのHb濃度のベースラインからの変化の最大値 3. 24週目までにHb濃度の1.5 g/dL以上の上昇を達成するまでの時間 4. 16、20、24週目の間接ビリルビンのベースラインからの変化の平均値 5. 16、20、24週目の乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)のベースラインからの変化の平均値 6. 16、20、24週目のハプトグロビンのベースラインからの変化の平均値 7. 16、20、24週目の網状赤血球の割合(%)のベースラインからの変化の平均値 8. 24週目のピルビン酸キナーゼ欠乏症日誌(OKDD)スコアのベースラインからの変化 9. 24週目のピルビン酸キナーゼ欠乏症影響評価(PKDIA)スコアのベースラインからの変化 10. インフォームドコンセントへの署名から経過観察(197日目)を含む試験終了までに有害事象のあった参加者の割合(%) 11. 時間0から85日目(12週目)の投与前、投与後30分、1、2、4、8時間のAG-348の最後の定量可能濃度までの曲線下面積[AUC(0-last)] 12. 85日目(12週目)の投与前、投与後30分、1、2、4、8時間のAG-348の最高血中濃度(Cmax) 13. 85日目(12週目)の投与前、投与後30分、1、2、4、8時間のAG-348のCmaxまでの時間(Tmax) 14. 85日目(12週目)の投与前、投与後30分、1、2、4、8時間のAG-348の最後の測定可能濃度までの時間(Tlast) 15. mitapivatの初回投与から経過観察(197日まで)を含む試験終了までの有害事象とAG-348濃度及びAG-348の関連する薬物動態パラメータとの用量反応関係 16. ベースライン、24週目の安全性パラメータ(男性被験者の性ホルモン)とAG-348濃度及びAG-348の関連する薬物動態パラメータの用量反応関係 17. 最終投与後4週(ほぼ31週目)までに特に注目すべき有害事象(AESI)のあった参加者の割合(%) 18. 24週目の骨密度Zスコアのベースラインからの変化 19. 24週目の骨密度Tスコアのベースラインからの変化 |
1. Average Change From Baseline in Hb Concentration at Weeks 16, 20 and 24 2. Maximum Change From Baseline in Hb Concentration up to Week 24 3. Time to Achieve an Increase in Hb Concentration of 1.5 g/dL or More up to Week 24 4. Average Change From Baseline in Indirect Bilirubin at Weeks 16, 20 and 24 5. Average Change From Baseline in Lactic Acid Dehydrogenase (LDH) at Weeks 16, 20 and 24 6. Average Change From Baseline in Haptoglobin at Weeks 16, 20 and 24 7. Average Change From Baseline in Reticulocyte Percentages at Weeks 16, 20 and 24 8.Change From Baseline in Pyruvate Kinase Deficiency Diary (PKDD) Score at Week 24 9. Change From Baseline in Pyruvate Kinase Deficiency Impact Assessment (PKDIA) Score at Week 24 10. Percentage of Participants With Adverse Events From signing of informed consent form to the end of study, including follow-up (up to Day 197) 11. Area Under the Curve From Time 0 to the Last Quantifiable Concentration [AUC(0-last)] for AG-348 at Pre-dose, 30 minutes and 1, 2, 4 and 8 hours post-dose on Day 85 (Week 12) 12. Maximum Plasma Concentration (Cmax) for AG-348 at Pre-dose, 30 minutes and 1, 2, 4 and 8 hours post-dose on Day 85 (Week 12) 13. Time to Cmax (Tmax) for AG-348 at Pre-dose, 30 minutes and 1, 2, 4 and 8 hours post-dose on Day 85 (Week 12) 14. Time to Last Measurable Concentration (Tlast) for AG-348 at Pre-dose, 30 minutes and 1, 2, 4 and 8 hours post-dose on Day 85 (Week 12) 15. Exposure-Response Relationship of Adverse Events and AG-348 Concentration and Relevant AG-348 Pharmacokinetic Parameters From first dose of mitapivat to the end of study, including follow-up (up to Day 197) 16. Exposure-Response Relationship Between Safety Parameters (Sex Hormone in Male Subjects) and AG-348 Concentration and Relevant AG-348 Pharmacokinetic Parameters at Baseline, Week 24 17. Percentage of Participants With Adverse Events of Special Interest (AESI) Through 4 weeks after last dose (approximately Week 31) 18. Change From Baseline in Bone Mineral Density Z-Score at Week 24 19. Change From Baseline in Bone Mineral Density T-Score at Week 24 |
|
医薬品 | ||
---|---|---|---|
|
未承認 | ||
|
|
|
Mitapivat |
|
なし | ||
|
該当なし | ||
|
|
||
|
|
なし |
---|
|
||
---|---|---|
|
研究終了 |
Complete |
|
|
||
---|---|---|
|
|
|
|
||
|
|
Agios Pharmaceuticals, Inc. |
---|---|
|
Agios Pharmaceuticals, Inc. |
|
なし |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
なし |
|
|
なし | |
---|---|---|
|
||
|
|
東邦大学医療センター大森病院IRB | Toho University Omori Medical Center IRB |
---|---|---|
|
東京都東京都大田区大森西6-11-1 | 6-11-1 Omorinishi, Ota-ku, Tokyo, Tokyo |
|
810337624151 | |
|
||
|
||
|
承認 |
|
NCT03548220 |
---|---|
|
ClinicalTrials.gov |
|
ClinicalTrials.gov |
|
2017-003823-31 |
|
EudraCT |
|
EudraCT |
|
|
|
---|---|---|
|
||
|
||
|
|
|
---|---|
|
|
|
|
設定されていません |
---|---|
|
設定されていません |
|
AG348-C-006 - Redacted Protocol.pdf | |
---|---|---|
|
設定されていません |
|
|
設定されていません |