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臨床研究・治験計画情報の詳細情報です。

企業治験
主たる治験と拡大治験のいずれにも該当しない
令和3年10月29日
令和5年6月22日
令和4年6月20日
最大耐用量のスタチン及びその他の脂質低下薬の投与を受けているにもかかわらずLDLコレステロールのさらなる低下を要する、動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）を有する患者又はASCVDのリスクを有する患者における、経口PCSK9阻害薬NNC0385-0434の用量反応性及び安全性(NN6435-4697)
心臓病の患者さんまたは心臓病のリスクが高い患者さんを対象にNNC0385-0434錠の血中コレステロールの降下作用を検討する治験
平田　崇
ノボ ノルディスクファーマ 株式会社
最大耐用量のスタチン及びその他の脂質低下薬の投与を受けているにもかかわらずLDL-Cのさらなる低下を要する、ASCVDを有する患者又はASCVDのリスクを有する患者を対象に、ベースラインから12週までのLDL-Cの変化率について3用量のNNC0385-0434（経口投与）のプラセボに対する優越性を検証する。
2
アテローム性動脈硬化症
研究終了
NNC0385-0434
なし
医療法人社団　弘恵会　杉浦医院　治験審査委員会

総括報告書の概要

管理的事項

2023年06月08日

２　結果の要約

2022年06月20日
267
/ 対象集団は、動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）又はASCVDのリスクを有し、かつ、最大耐用量のスタチン及び他の脂質低下療法を受けており、現在の国際治療ガイドラインに従い、LDL-Cのさらなる低下を必要とする患者で構成された。
185名の男性及び82名の女性被験者が登録された。試験対象集団全体の平均年齢は64.3(9.0)歳であり、平均(SD)LDLコレステロールは2.7(0.8) mmol/Lであった。.

本試験の対象集団の人口統計学及びベースライン特性は、各投与群間で大きなバラツキはみられなかった。
 The target population consisted of patients with established ASCVD or ASCVD risk on maximally tolerated statin dose and other lipid-lowering therapy requiring further LDL-C lowering according to current global treatment guidelines.

185 male and 82 female subjects were enrolled. The mean (SD) age was 64.3 (9.0) years, and the mean (SD) LDL-cholesterol was 2.7 (0.8) mmol/L in the entire population.

The trial population were generally well-balanced in their demographics and baseline characteristics across treatment
groups
/ 本試験は、無作為割り付け、多施設共同、多国籍、7群、並行群間、用量設定試験であった。本試験は、3用量のNNC0385-0434の経口投与投与群と、それぞれ大きさを合わせたとの二重盲検下で実施した。各被験者の計画された投与期間は12週間であった。
12週間の投与後、日本人及び非日本人被験者を対象とした、薬物動態サブスタディを実施した。

本試験は次のように実施された。
·投与開始日：2021年8月3日
·主要試験の終了日：2022年4月26日
·試験終了日： 2022年6月20日		 This was a randomised, multicentre, multinational, seven-armed, parallel group, dose finding trial. The trial was doubleblinded within dose level of oral NNC0385-0434 and size-matched placebo arm.
The planned duration of treatment for each patient was 12 weeks.
A PK sub-study in Japanese and non-Japanese patients was performed tollowing the 12 weeks of treatment.

The trial was conducted as follows;
-Initiation date: 03 August 2021
-Primary completion date: 26 April 2022
-Trial completion: 20 June 2022
/  NNC0385-0434の反復経口投与の忍容性は良好であり、安全性の懸念は認めらなかった。
 計344件の有害事象が155例（58.1%）の被験者より報告された。
 ほとんどの有害事象は非重篤で、重症度は軽度又は中等度であった。
 死亡は報告されなかった。15件の重篤な有害事象が13例の被験者で報告され、すべてが治験責任医師により「治験薬との関連性なし」と判断された。
 有害事象の発現件数／発現した被験者の割合はすべての投与群で同程度であった。
 最も多く報告された有害事象は、新型コロナウイルス感染及び悪心及び下痢からなる胃腸障害であった。
 胃腸障害（非重篤、軽度及び一過性）は、プラセボ及びエボロクマブ群と比較して、NNC0385-0434経口投与群でより多く報告されたが、用量依存性はみられなかった。
 血液学的検査、腎及び肝機能に関する検査、その他の生化学的検査、心電図又はバイタルサインには問題となる変化はなかった。
 抗NNC0385-0434抗体の産生及び有害事象の発現との間に時間的な関係はみられなかった。		 - Multiple doses of oral NNC0385-0434 were well-tolerated and no safety concerns were identified
- A total of 344 AEs were reported by 155 (58.1%) patients. Adverse events were reported by similar number/proportion of patients across treatment groups.
- Most AEs were non-serious and mild or moderate in severity
- No deaths were reported. 15 SAEs were reported in 13 patients and all were judged by the investigator as unlikely
related to trial product
- Adverse events were reported by similar number/proportion of subjects across treatment groups
- The most frequently reported AEs were events of COVID-19 and GIAEs driven by events of nausea and diarrhoea.
- Gastrointestinal disorders adverse events (non-serious, mild and transient) were reported more frequently in oral
NNC0385-0434 treatment groups without dose-dependency compared to placebo and evolocumab
- No relevant changes in haematology, kidney and liver parameters or other biochemistry parameters, ECG or vital
signs
- No timely relationship between development of anti-NNC0385-0434 antibodies and occurrence of AEs was found
/ LDL-C（ベースラインから12週までの変化量（%））
• LDL-C低下に関し、NNC0385-0434の経口投与（すべての用量）のプラセボに対する優越性が確認された（主要エスティマンド）。
• LDL-Cの変化量（%）について、一貫した用量依存的な反応が確認された。
• プラセボ群と各投与群の差の推定値は以下のとおりであった：
• 15 mg：-31.95%、95%信頼区間[-43.02; -20.87]
• 40 mg：-44.91%、95%信頼区間[-56.04; -33.79]
• 100 mg：-61.83%、95%信頼区間[-72.94; -50.72]
• NNC0385-0434経口投与群のプラセボと比較したLDL-C低下作用は、主要及び追加エスティマンドでともに同様であった。また、NNC0385-0434の100 mg投与群のLDL-Cの変化量（%）はエボロクマブ140 mg投与群と同程度であった。
• エボロクマブ140 mgと各投与群の差の推定値は以下のとおりであった：
• 15 mg：33.32%, 95%CI [22.16; 44.47]
• 40 mg：20.35%, 95%CI [9.21; 31.48]
• 100 mg：3.43%, 95%CI [-7.81; 14.68]

その他の脂質パラメータ（ベースラインから12週までの変化量（%））の結果は以下のとおりであった：
• 総コレステロール、Apo B及びLp(a) – プラセボとの比較
• すべてのNNC0385-0434用量群においてプラセボ群と比べて統計的に有意な低下がみられた。用量依存性がみとめられた。
• Apo CIII – プラセボとの比較
• NNC0385-0434 100 mg及び40 mgの経口投与群において、プラセボ群と比べて統計的に有意な低下がみられた。用量依存性がみとめられた。
• HDL-コレステロール、VLDLコレステロール及び中性脂肪 – プラセボとの比較
• HDL-コレステロール：NNC0385-0434 100 mgの経口投与群ではプラセボ群と比べて統計的に有意に高かった。用量依存性がみられた。
• VLDLコレステロール及び中性脂肪：NNC0385-0434 100 mgの経口投与群において、プラセボ群と比べて統計的に有意な低下がみられた。
• エボロクマブ140 mg群との比較
• 各脂質パラメータの変化（%）の範囲は、NNC0385-0434の100 mg経口投与群でびエボロクマブと同程度であった。
• トリグリセリドの変化（%）の範囲は、NNC0385-0434の40 mg経口投与群でエボロクマブ群と同程度であった。

薬物動態結果
 定常状態におけるNNC0385-0434血中濃度はNNC0385-0434の経口用量（15、40及び100 mg）の増加とともに増加した。

PKサブスタディ
• NNC0385-0434の経口用量の増加とともに、AUC0-24h,SS及びCmax,SSが増加したが、用量比例性から期待される値より低かった。
• Tmax,SS（中央値）は1.0〜3.1時間の範囲であった。
• T1/2,SS（幾何平均）は196〜219時間（約8.5日）の範囲であった。
• 日本人及び非日本人被験者の間の人種比は、統計的に有意ではなかった。

抗体の結果
 全体として、結合抗体を指標とした抗体プロファイルは、12週間の投与期間中を通して良性であった。
 NNC0385-0434の経口投与を受けた159例の被験者のうち計135例（85%）で抗NNC0385-0434抗体の産生が報告されした。135例の被験者すべてにおいて、抗体の力価は低かった。135例のうち、63例（47%）が内因性EGF-Aに対してADA交叉反応を示した。
 抗NNC0385-0434抗体は、曝露量が増加させ、薬物動態にわずかな影響を及ぼした。
 抗NNC0385-0434抗体のLDL-C値に対する中和作用を示す所見は認めらなかった。		 LDL-C (% change from baseline to week 12)
-Superiority of oral NNC0385-0434 (all doses) vs placebo in LDL-C lowering was confirmed (the primary estimand)
- A consistent dose-dependent response in % change in LDL-C was observed
- Estimated treatment differences compared to placebo
- 15 mg: -31.95%, 95%CI [-43.02; -20.87]
- 40 mg: -44.91%, 95%CI [-56.04; -33.79]
- 100 mg: -61.83%, 95%CI [-72.94; -50.72]

- The LDL-C lowering effect of oral NNC0385-0434 vs placebo was similar for the primary and additional estimand.
- The % change in LDL-C was similar for 100 mg NNC0385-0434 and evolocumab 140 mg
- Estimated treatment differences compared to evolocumab 140 mg
- 15 mg: 33.32%, 95%CI [22.16; 44.47]
- 40 mg: 20.35%, 95%CI [9.21; 31.48]
- 100 mg: 3.43%, 95%CI [-7.81; 14.68]

Other lipid parameters (% change from baseline to week 12):
- Total cholesterol, Apo B and Lp(a) - comparison to placebo
- Statistically significant lowering for all doses of oral NNC0385-0434 vs placebo. Dose dependency was indicated.
- Apo CIII - comparison to placebo
- Statistically significant lowering for 100 mg and 40 mg oral NNC0385-0434 vs placebo.
- Dose dependency was indicated.
- HDL-cholesterol, VLDL-cholesterol and triglycerides - comparison to placebo
- HDL-cholesterol: Statistically significant increase for 100 mg oral NNC0385-0434 vs placebo. Dose dependency was indicated.
- VLDL-cholesterol and triglycerides: Statistically significant lowering for 100 mg oral NNC0385-0434 vs placebo.
-Comparison to evolocumab 140 mg
- A similar range in % change for each lipid parameter was observed for 100 mg NNC0385-0434 and evolocumab.
- A similar range in % change in triglycerides was observed for 40 mg NNC0385-0434 and evolocumab.

Pharmacokinetic results
- At steady-state, NNC0385-0434 concentration increased with increasing doses (15, 40 and 100 mg) of oral
NNC0385-0434
-PK sub-study:
-Increase in oral NNC0385-0434 dose was accompanied by an increase in AUC0-24h,SS and Cmax,SS although
lower than consistent with dose proportionality
- The Tmax,SS (median) ranged from 1.0 to 3.1 hours
- The T1/2,SS (geometric mean) ranged from 196 to 219 hours (approximately 8.5 days)
- Race ratios between Japanese and non-Japanese subjects were not statistically significant

Antibodies results
- Overall, the antibody profile, as measured by binding antibodies during 12 weeks of treatment, was benign.
- In total 135 (85%) out of 159 patients exposed to oral NNC0385-0434 developed anti-NNC0385-0434 antibodies.
All 135 patients had low antibody-titers. Out of the 135 patients, 63 patients (47%) had ADA cross-reacting to
endogenous EGF-A.
- Anti-NNC0385-0434 antibodies had a slight effect on PK by causing higher exposure.
- No evidence of a neutralising effect of anti-NNC0385-0434 antibodies on LDL-C levels.
/ 有効性
投与開始12週間後のLDL-C低下に関し、NNC0385-0434の経口投与（すべての用量）のプラセボに対する優越性が確認された。
NNC0385-0434の経口投与（15、40及び100 mg）は、用量依存的なLDL-C低下を示した。
LDL-Cの低下は、NNC0385-0434 100 mgの経口投与群でエボロクマブ140 mg群と同程度であった。
NNC0385-0434の経口投与により、プラセボ群と比較して脂質パラメータが改善した。
 すべての脂質パラメータの改善は、NNC0385-0434 100 mgの経口投与群でエボロクマブ140 mg群と同程度であった。

安全性
 NNC0385-0434の反復経口投与の忍容性は高く、安全性の懸念は認められなかった。		 Efficacy
- Superiority of oral NNC0385-0434 (all doses) vs placebo in LDL-C lowering was confirmed after 12 weeks of treatment
- Oral NNC0385-0434 (15, 40 and 100 mg) demonstrated dose-dependent LDL-C lowering
- LDLLDL-C lowering was similar for oral NNC0385-0434 100 mg and evolocumab 140 mg
- Oral NNC0385-0434 improved lipid parameters compared to placebo

Safety
-Multiple doses of oral NNC0385-0434 were well-tolerated and no safety concerns were identified
2023年06月20日

３　IPDシェアリング

有 Yes
novonordisk-trials.comに掲載のNovo Nordisk disclosure commitmentに従う URL: http://novonordisk-trials.com According to the Novo Nordisk disclosure commitment on novonordisk-trials.com URL: http://novonordisk-trials.com

管理的事項

研究の種別 企業治験
治験の区分 主たる治験と拡大治験のいずれにも該当しない
登録日 令和5年6月8日
jRCT番号 jRCT2031210399

１　試験等の実施体制に関する事項及び試験等を行う施設の構造設備に関する事項

（１）試験等の名称

最大耐用量のスタチン及びその他の脂質低下薬の投与を受けているにもかかわらずLDLコレステロールのさらなる低下を要する、動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）を有する患者又はASCVDのリスクを有する患者における、経口PCSK9阻害薬NNC0385-0434の用量反応性及び安全性(NN6435-4697) Dose Response and Safety of an Oral PCSK9i, NNC0385-0434, in Patients With Established Atherosclerotic Cardiovascular Disease (ASCVD) or ASCVD Risk on Maximally Tolerated Statin Dose and Other Lipid-lowering Therapy Requiring Further LDL-C Reduction(NN6435-4697) (NA)
心臓病の患者さんまたは心臓病のリスクが高い患者さんを対象にNNC0385-0434錠の血中コレステロールの降下作用を検討する治験 A Research Study Looking at How NNC0385-0434 Tablets Work to Lower Blood Cholesterol in People With Heart Disease or a High Risk of Heart Disease (NA)

（２）治験責任医師等に関する事項

平田　崇 Hirata Takashi
/ ノボ ノルディスクファーマ 株式会社 Novo Nordisk Pharma Ltd.
100-0005
/ 東京都千代田区丸の内2-1-1 2-1-1, Marunouchi, Chiyodaku, Tokyo
0362661000
JPHC_clinical_trials@novonordisk.com
平田　崇 Hirata Takashi
ノボ ノルディスク ファーマ株式会社 Novo Nordisk Pharma Ltd.
100-0005
東京都千代田区丸の内2-1-1 2-1-1, Marunouchi, Chiyodaku
0362661000
JPHC_clinical_trials@novonordisk.com
あり
令和3年9月17日

（３）その他の試験等に従事する者に関する事項

（４）多施設共同試験等における治験責任医師等に関する事項など

多施設共同試験等の該当の有無 あり
/

　

/

医療法人社団健心会 みなみ野循環器病院

Minamino Cardiovascular Hospital

　

　
/

　

/

草加すぎうら内科クリニック

Soka Sugiura Internal Medicine

　

　
/

　

/

医療法人 王心会 新田東クリニック

Shinden Higashi Clinic

　

　
/

　

/

医療法人社団 松弘会 三愛病院

Sanai Hospital

　

　

２　試験等の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要

（１）試験等の目的及び内容

最大耐用量のスタチン及びその他の脂質低下薬の投与を受けているにもかかわらずLDL-Cのさらなる低下を要する、ASCVDを有する患者又はASCVDのリスクを有する患者を対象に、ベースラインから12週までのLDL-Cの変化率について3用量のNNC0385-0434（経口投与）のプラセボに対する優越性を検証する。
2
2021年10月22日
2021年10月22日
2021年10月22日
2022年06月18日
255
介入研究 Interventional
無作為化比較 randomized controlled trial
二重盲検 double blind
プラセボ対照 placebo control
並行群間比較 parallel assignment
治療 treatment purpose
あり
あり
あり
ベルギー/ドイツ/ギリシャ/オランダ/ポーランド/米国 Belgium/Germany/Greece/Netherlands/Poland/United States
• 男性患者又は妊娠の可能性のない女性患者

• 動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）を有する患者（基準a）又はASCVDのリスクを有する患者（基準b）：
a) 同意取得時点で40歳以上の、ASCVDの既往歴を有する患者
b) 同意取得時点で50歳を超えている、ASCVDのリスクを有する患者

• 中央検査機関で測定したスクリーニング時の血清中LDL-Cが 1.8 mmol/L（70 mg/dL）以上の患者
o 日本人のみ：40歳以上の冠動脈性心疾患の既往歴のある患者については血清中LDL-Cが2.6 mmol/L（100 mg/dL）以上、その他のすべての日本人患者については血清中LDL-C が3.1 mmol/L（120 mg/dL）以上とする。

• 患者は最大耐用量のスタチン系薬剤の投与を受けていることとする。

• スタチン系薬剤の投与を受けていない患者は、用量を問わず2種類以上のスタチン系薬剤に不耐であることが文書で記録されていなければならない。		 Males or females of non-childbearing potential.

Established atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) (criteria a) or ASCVD risk (criteria b):
a) Age 40 years or older at the time of signing informed consent and history of ASCVD
b) Age above 50 years at the time of signing informed consent and with ASCVD risk

Serum LDL-C above or equal to 1.8 mmol/L (above or equal to 70 mg/dL) as measured by the central laboratory at screening.
Japanese participants: Serum LDL-C above or equal to 2.6 mmol/L (above or equal to 100 mg/dL) for participants of 40 years of age or older and with a history of coronary heart disease, and serum LDL-C above or equal to 3.1 mmol/L (above or equal to 120 mg/dL) for all other Japanese participants

Participants must be on maximally tolerated dose of statins.

Participants not receiving statin must have documented evidence of intolerance to all doses of at least two different statins.
• PCSK9阻害薬による治療（スクリーニング前90日以内のアリロクマブ又はエボロクマブの投与）、又はPCSK9に対する低分子干渉RNA（siRNA）療法（スクリーニング前12ヵ月以内のinclisiranの投与）を受けた患者

• 中央検査機関で測定したスクリーニング時の空腹時トリグリセリドが4.52 mmol/L（400 mg/dL） を超える患者

• スクリーニング前180日以内に心筋梗塞又は脳卒中を発現した患者、不安定狭心症又は一過性脳虚血発作により入院した患者

• 中央検査機関で測定したスクリーニング時の推定糸球体濾過量（eGFR）が30 ml/min/1.73 m2未満の、腎機能障害を有する患者		 Treatment with PCSK9i therapy (alirocumab or evolocumab within 90 days prior to screening) or PCSK9 siRNA therapy (inclisiran within 12 months prior to screening).

Fasting triglyceride above 4.52 mmol/L (above 400 mg/dL) as measured by the central laboratory at screening.

Myocardial infarction, stroke, hospitalization for unstable angina pectoris or transient ischaemic attack within 180 days prior to the day of screening.

Renal impairment with eGFR less than 30 ml/min/1.73 m2 as measured by the central laboratory at screening
40歳 以上 40age old over
上限なし No limit
男性・女性 Both
アテローム性動脈硬化症 Atherosclerotic Cardiovascular Disease
あり
被験薬: NNC0385-0434 A 15 mg
その他: プラセボI A (NNC0385-0434 A 15 mgに対応)

被験薬: NNC0385-0434 A 40 mg
その他: プラセボI A (NNC0385-0434 A 40 mgに対応)

被験薬: NNC0385-0434 A 100 mg
その他: プラセボII A (NNC0385-0434 A 100 mgに対応)

被験薬/プラセボは朝に空腹の状態で1錠服用する。1日の最初の食物、飲料又は他の経口薬を摂取する少なくとも30分前に服用する。錠剤は、コップ1/2杯の水（約 120 mL/4液用オンス）で服用する。プラセボ錠は同一用量レベルの実薬に合致した大きさとなる。

対照薬: エボロクマブ 140 mg/mL, レパーサ®
2週ごとに圧痛、挫傷、発赤又は硬結のない腹部、大腿部、又は上腕部に140 mgを皮下投与。

プレフィルドSureClick®オートインジェクターを使用して投与 (単回使用)

投与量: 1 mL		 Drug: NNC0385-0434 A 15 mg
Other: Placebo I A (for NNC0385-0434 A 15 mg)

Drug: NNC0385-0434 A 40 mg
Other: Placebo I A (for NNC0385-0434 A 40 mg)

Drug: NNC0385-0434 A 100 mg
Other: Placebo II A (for NNC0385-0434 A 100 mg)

The drug/placebo administered as one oral tablet once daily in the morning in a fasting state. The tablet should be taken at least 30 min before the first food, beverage or other oral medications of the day. The tablet can be taken with up to half a glass of water (approximately 120 mL/ 4 fluid ounces). placebo tablets are sized match to the active arm within dose level

Drug: Evolocumab 140 mg/mL, Repatha
Every 2 weeks subcutaneous (s.c.) injection of 140 mg into areas of the abdomen, thigh, or upper arm that are not tender, bruised, red, or indurated. Administered using a pre-filled SureClick autoinjector (single-use).

Dose volume: 1 mL
LDLコレステロールの変化 [期間: ベースライン（0週）から来院9（12週）まで] Change in low-density lipoprotein (LDL)-cholesterol [ Time Frame: From baseline (week 0) to visit 9 (week 12) ]

（２）試験等に用いる医薬品等の概要

医薬品
未承認
NNC0385-0434
なし
なし

３　試験等の実施状況の確認に関する事項

（１）監査の実施予定

（２）試験等の進捗状況

/

研究終了

Complete
/

４　試験等の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項

５　依頼者等に関する事項

（１）依頼者等に関する事項

ノボ ノルディスク ファーマ株式会社
Novo Nordisk Pharma Ltd.
なし

（２）依頼者以外の企業からの研究資金等の提供

なし

６　IRBの名称等

医療法人社団　弘恵会　杉浦医院　治験審査委員会 Sugiura Clinic Institutional Review Board
埼玉県川口市本町4-4-16-301 4-4-16-301, Honcho, Kawaguchi City, Saitama
042-648-5551
sugiura-irb@eps.co.jp
承認

７　その他の事項

（１）試験等の対象者等への説明及び同意に関する事項

（２）他の臨床研究登録機関への登録

NCT04992065
Clinical Trials.gov
Clinical Trials.gov
2020-002630-32
EudraCT Number
EudraCT Number
U1111-1252-3392
World Health Organization
World Health Organization

（３）臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項

（５）全体を通しての補足事項等

添付書類（実施計画届出時の添付書類）

設定されていません

設定されていません

添付書類（終了時（総括報告書の概要提出時）の添付書類）

4697 16-1-01 protocol redacted.pdf

設定されていません

設定されていません

変更履歴

種別 公表日
終了 令和5年6月22日 (当画面) 変更内容
変更 令和4年9月2日 詳細 変更内容
変更 令和4年3月3日 詳細 変更内容
変更 令和3年11月9日 詳細 変更内容
新規登録 令和3年10月29日 詳細
変更履歴一覧