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臨床研究・治験計画情報の詳細情報です。

企業治験
主たる治験と拡大治験のいずれにも該当しない
令和3年2月2日
令和6年3月25日
令和5年3月27日
進行性固形がん患者を対象とした免疫調節受容体を標的とするASP1948 の単剤療法及びPD-1 阻害薬（ニボルマブ又はペムブロリズマブ）との併用療法の第1b 相試験
進行性固形がん患者を対象とした免疫調節受容体を標的とするASP1948 の単剤療法及びPD-1 阻害薬（ニボルマブ又はペムブロリズマブ）との併用療法の試験
Guseva　Maria
アステラス製薬株式会社
本試験では， 局所進行性（切除不能）又は転移性の固形がんを有する患者を対象に，ASP1948 単剤投与及びニボルマブ又はペムブロリズマブ併用投与時のASP1948 の忍容性，安全性及び薬物動態プロファイルを評価し，ASP1948 の第2 相試験推奨用量（RP2D）を決定する。
また，ASP1948 単剤投与及びニボルマブ又はペムブロリズマブ併用投与時のASP1948 の抗腫瘍効果を評価する。
1
進行性固形がん
研究終了
ASP1948、pembrolizumab (genetical recombination) / ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）
なし、該当なし（海外製剤を使用）
国立研究開発法人 国立がん研究センター治験審査委員会 (IRBが複数存在する場合にも，一つのIRB情報のみを公開しています。また，IRB承認日は一番最初の日付を記載しています。名前が掲載されたIRBの承認日と異なる場合があります。)

総括報告書の概要

管理的事項

2024年03月18日

２　結果の要約

2023年03月27日
190
/ 91名の被験者がASP1948単剤療法の安全性解析集団（SAF）に含まれた。被験者の大多数は、男性（61.5%）、非ヒスパニック・ラテン系（91.2%）、白人系（69.2%）であり、平均年齢（標準偏差）は63.9（11.0）歳（範囲：37～84歳）であった。被験者の大多数（56.0%）が18～64歳であった。被験者の一次診断名は、乳癌（13.2%）、転移性去勢抵抗性前立腺癌（mCRPC）（16.5%）、非小細胞肺癌（NSCLC）（13.2%）、卵巣癌（12.2%）、頭頸部扁平上皮癌（SCCHN）（13.2%）、その他（31.9%）であった。
大多数の被験者は過去に手術（85.7%）、放射線療法（64.8%）を受けており、がん免疫療法は受けていなかった（53.8%）。

22名の被験者がASP1948とニボルマブの併用療法のSAFに含まれた。被験者の大多数は、女性（68.2%）、非ヒスパニック・ラテン系（81.0%）、白人系（76.2%）であり、平均年齢（標準偏差）は63.5（10.3）歳（範囲：42～82歳）であった。被験者の半数（50.0%）が18～64歳であった。被験者の一次診断名は、mCRPC（4.5%）、NSCLC（9.1%）、卵巣癌（9.1%）、その他（77.3%）であった。すべての被験者（100%）が過去に手術を受けており、大多数（59.1%）はがん免疫療法を受けていなかった。

72名の被験者がASP1948とペムブロリズマブの併用療法のSAFに含まれた。被験者の大多数は、女性（61.1%）、非ヒスパニック・ラテン系（97.1%）、白人系（71.8%）であり、平均年齢（標準偏差）は61.3（11.1）歳（範囲：39～84歳）であった。被験者の大多数（58.3%）が18～64歳であった。被験者の一次診断名は、乳癌（16.7%）、大腸癌（13.9%）、悪性黒色腫（2.8%）、NSCLC（18.1%）、プログラム細胞死リガンド1（PD-L1）高発現のNSCLC（5.6%）、卵巣癌（16.7%）、SCCHN（15.3%）、その他（11.1%）であった。大多数の被験者は、過去に手術を受けており（81.9%）、がん免疫療法を受けていなかった（62.5%）。被験者の半数（50.0%）は過去に放射線療法を受けていた。		 There were 91 participants in the ASP1948 Monotherapy safety analysis set (SAF). The majority of participants were male (61.5%), not Hispanic or Latino (91.2%) and White (69.2%) with a mean (standard deviation) age of 63.9 (11.0) years (range 37 to 84 years). The majority of participants (56.0%) were between 18 and 64 years of age. The primary diagnoses for participants were breast cancer (13.2%), metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPC) (16.5%), non-small cell lung cancer (NSCLC) (13.2%), ovarian cancer (12.2%), squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN) (13.2%) and other (31.9%).
The majority of participants had prior procedures (85.7%), prior radiation therapy (64.8%) and no prior immuno-oncology therapy (53.8%).

There were 22 participants in the ASP1948 Combination Therapy with Nivolumab SAF. The majority of participants were female (68.2%), not Hispanic or Latino (81.0%) and White (76.2%) with a mean (standard deviation) age of 63.5 (10.3) years (range 42 to 82 years). Half of participants (50.0%) were between 18 and 64 years of age. The primary diagnoses for participants were mCRPC (4.5%), NSCLC (9.1%), ovarian cancer (9.1%) and other (77.3%). All participants had prior procedures (100%) and the majority had no prior immuno-oncology therapy (59.1%).

There were 72 participants in the ASP1948 Combination Therapy with Pembrolizumab SAF. The majority of participants were female (61.1%), not Hispanic or Latino (97.1%) and White (71.8%) with a mean (standard deviation) age of 61.3 (11.1) years (range 39 to 84 years). The majority of participants (58.3%) were between 18 and 64 years of age. The primary diagnoses for participants were breast cancer (16.7%), colorectal cancer (13.9%), melanoma (2.8%), NSCLC (18.1%), NSCLC programmed death-ligand 1 (PD-L1) high (5.6%), ovarian cancer (16.7%), SCCHN (15.3%) and other (11.1%). The majority of participants had prior procedures (81.9%) and no prior immuno-oncology therapy (62.5%). Half of the participants had prior radiation therapy (50.0%).
/ 合計291名の被験者がインフォームドコンセントに署名し、そのうち101名はスクリーニングで不適格となった。残りの190名が、ASP1948単剤療法（93名）、ASP1948とニボルマブの併用療法（24名）、又はASP1948とペムブロリズマブの併用療法（73名）に割り付けられた。
ASP1948単剤療法を受けた91名のうち、88名（96.7%）が治験薬の投与を中止した。治験薬の投与中止において最も多かった理由は、病勢進行であった［70名（76.9%）］。全体で、ASP1948単剤療法を受けた被験者の16.7%が90日後追跡調査を実施、4.4%が長期追跡調査を完了した。

ASP1948とニボルマブの併用療法を受けた22名の被験者のうち、21名（ASP1948及びニボルマブでそれぞれ95.5%）が治験薬の投与を中止した。治験薬の投与中止の理由として最も多かったのは、病勢進行であった［ASP1948及びニボルマブでそれぞれ16名（72.7%）］。全体で、ASP1948とニボルマブの併用療法を受けた被験者の9.1%が90日後追跡調査を実施し、9.1%が長期追跡調査を完了した。

ASP1948とペムブロリズマブの併用療法を受けた72名の被験者のうち、69名（95.8%：ASP1948）及び70名（97.2%：ペムブロリズマブ）が治験薬の投与を中止した。治験薬の投与中止において最も多かった理由は、病勢進行であった［ASP1948では56名（77.8%）、ペムブロリズマブでは57名（79.2%）］。全体で、ASP1948とペムブロリズマブの併用療法を受けた被験者の11.1%が90日後追跡調査を実施し、7.1%が長期追跡調査を完了した。		 A total of 291 participants signed informed consent, of which 101 were screen failures. The remaining 190 participants were allocated to treatment with either ASP1948 monotherapy (93 participants), ASP1948 combination therapy with nivolumab (24 participants), or ASP1948 combination therapy with pembrolizumab (73 participants).
Of the 91 participants who received ASP1948 monotherapy, 88 (96.7%) discontinued study intervention. Progressive disease was the most frequent reason for discontinuing study intervention (76.9% [70 participants]). Overall, 16.7% of participants who received ASP1948 monotherapy reached the 90-day follow-up and 4.4% completed the long-term follow-up.

Of the 22 participants who received ASP1948 combination therapy with nivolumab, 21 (95.5%; each, ASP1948 and nivolumab) discontinued study intervention. Progressive disease was the most frequent reason for discontinuing study intervention (72.7% [16 participants]; each, ASP1948 and nivolumab). Overall, 9.1% of participants who received ASP1948 combination therapy with nivolumab reached the 90-day follow-up and 9.1% completed the long-term follow-up.

Of the 72 participants who received ASP1948 combination therapy with pembrolizumab, 69 (95.8%; ASP1948) and 70 (97.2%; pembrolizumab) discontinued study intervention. Progressive disease was the most frequent reason for discontinuing study intervention (77.8% [56 participants; ASP1948; 79.2% [57 participants; pembrolizumab]). Overall, 11.1% of participants who received ASP1948 combination therapy with pembrolizumab reached the 90-day follow-up and 7.1% completed the long-term follow-up.
/ ASP1948単剤療法
● ASP1948単剤療法コホートの2000 mg投与群において、用量制限毒性（DLT）観察期間中、2名の被験者でDLTが認められた。1名の被験者では、治療下で発現した有害事象（TEAE）であるGrade 5の肝不全及び乳酸アシドーシスが認められ、これらは治験担当医師により、ASP1948と「関連あり」とみなされた。もう1名の被験者では重篤なTEAEであるGrade 5の腫瘍出血が認められ、これは治験担当医師により、ASP1948と「関連あり」とみなされた。
● ASP1948単剤療法を受けた大多数（91.2%）の被験者で、少なくとも1件のTEAEが報告された。最も頻繁に認められたTEAEは疲労（24.2%）であった。
● TEAEと治験薬との因果関係について、治験担当医師が評価した。全体において、被験者の45.1%で、治験担当医師がASP1948と「関連あり」とみなすTEAEが1件以上認められ、被験者の38.5%で、米国立がん研究所有害事象共通用語基準（NCI-CTCAE）第4.03版におけるGrade 3以上のTEAEが認められた。治験薬に関連するTEAEで最も一般的（10%以上）であったのは、疲労（15.4%）であった。
● ASP1948単剤療法コホートの24名の被験者が死亡し、そのうち13名（54.2%）の死亡は病勢進行によるものであった。2名の被験者の死亡は、治験担当医師により、治験薬に起因するとみなされた（肝不全及び乳酸アシドーシスの1名、並びに腫瘍出血の1名）。
● 全体で、被験者の28.6%で重篤なTEAEが1件以上報告された。6名の被験者（6.6%）で、治験担当医師によりASP1948と「関連あり」とみなされた重篤なTEAEが報告された。これらはいずれも2000 mg投与群の被験者であった。重篤なTEAEは、貧血、心筋梗塞、肝不全、帯状疱疹、乳酸アシドーシス、腫瘍出血、及び呼吸困難であった。

ASP1948とニボルマブの併用療法
● ASP1948とニボルマブの併用療法コホートでは、DLT観察期間中にDLTは報告されなかった。
● ASP1948とニボルマブの併用療法を受けたすべての被験者（100.0%）で、少なくとも1件のTEAEが認められた。最も頻繁に認められたTEAEは、疲労（40.9%）及び末梢性浮腫（27.3%）であった。
● 治験薬が併用療法として投与される場合、有害事象と1つの薬剤との因果関係を判断することは困難である可能性が高いが、治験担当医師により、TEAEと個々の治験薬との因果関係が評価された。治験担当医師により、ASP1948と「関連あり」とみなされたTEAEは、被験者の59.1%で認められ、ニボルマブと「関連あり」とみなされたTEAEは、被験者の50.0%で認められた。全体において、被験者の59.1%で、NCI-CTCAEにおけるGrade 3以上のTEAEが認められた。
● ASP1948とニボルマブの併用療法コホートにおいて6名の被験者が死亡し、そのうち半数（3名）は病勢進行による死亡であった。いずれの被験者も治験薬が主要な死因ではなかった。
● 重篤なTEAEは被験者の36.4%で認められた。ASP1948又はニボルマブのいずれかの治験薬と「関連あり」と考えられた重篤なTEAEはなかった。

ASP1948とペムブロリズマブの併用療法
● ペムブロリズマブとの併用療法コホートのASP1948 3000 mg投与群において、DLT観察期間中に2名の被験者でDLTが認められた。1名で、Grade 3のTEAEであるトランスアミナーゼ上昇が認められ、これは治験担当医師により、ASP1948と「関連あり」とみなされた。この事象は、投与中断や用量の減量には至らなかった。もう1名の被験者では、Grade 3のTEAEであるそう痒症が認められ、治験担当医師により、ASP1948及びペムブロリズマブと「関連あり」とみなされ、ペムブロリズマブの投与中断及びASP1948の用量減量に至った。
● ASP1948とペムブロリズマブの併用療法を受けた被験者の大多数（94.4%）で、少なくとも1件のTEAEが認められた。ASP1948とペムブロリズマブの併用療法を受けた被験者の20%以上で発現した基本語（PT）に基づくTEAEはなかった。
● 治験薬が併用療法として投与される場合、有害事象と1つの薬剤との因果関係を判断することは困難である可能性が高いが、治験担当医により、TEAEと個々の治験薬との因果関係が評価された。治験担当医師により、ASP1948と「関連あり」とみなされたTEAEは、被験者の51.4%で認められ、ペムブロリズマブと「関連あり」とみなされたTEAEは、被験者の41.7%で認められた。全体において、被験者の47.2%で、NCI-CTCAEにおけるGrade 3以上のTEAEが認められた。
● ASP1948とペムブロリズマブの併用療法コホートにおいて26名の被験者が死亡し、そのうち19名（73.1%）は病勢進行による死亡であった。いずれの被験者も治験薬が主要死因ではなかった
● 重篤なTEAEは被験者の38.9%で認められた。治験担当医師により、ASP1948と「関連あり」とみなされた重篤な2件のTEAE（大腸炎）は、1名の被験者で認められた。また、治験担当医師により、ペムブロリズマブと「関連あり」とみなされた重篤な2件のTEAE（大腸炎）も、1名の被験者で認められたものであった。		 ASP1948 Monotherapy
- There were dose-limiting toxicity (DLT)s in 2 participants during the DLT observation period in the 2000 mg dose group of the ASP1948 monotherapy cohort. One participant had treatment-emergent adverse event (TEAE)s of Grade 5 hepatic failure and lactic acidosis that were considered by the investigator to be related to ASP1948. The other participant had a serious TEAE of Grade 5 tumor hemorrhage that was considered by the investigator to be related to ASP1948.
- A majority of participants (91.2%) who received ASP1948 monotherapy reported at least 1 TEAE. The most common TEAE was fatigue (24.2%).
- Attribution of TEAE relationship to study intervention was assessed by the investigator. Overall, 45.1% of participants had 1 or more TEAEs considered by the investigator to be related to ASP1948 and 38.5% of participants experienced TEAEs with maximum National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 4.03 Grade >= 3.The most common (>= 10%) study intervention related TEAE was fatigue (15.4%).
- Twenty-four participants in the ASP1948 monotherapy cohorts died, with 13 (54.2%) deaths due to disease progression. Two participants had deaths that were attributed by the investigator to study intervention (hepatic failure and lactic acidosis in 1 participant and tumor hemorrhage in a second participant).
- Overall, 28.6% of participants reported 1 or more serious TEAEs. Serious TEAEs considered by the investigator to be related to ASP1948 were reported in 6 (6.6%) participants. All participants were in the 2000 mg dose cohort. The serious TEAEs were anemia, myocardial infarction, hepatic failure, herpes zoster, lactic acidosis, tumor hemorrhage and dyspnea.

ASP1948 Combination Therapy with Nivolumab
- No DLTs were reported during the DLT observation period in the ASP1948 combination therapy with nivolumab cohort.
- All participants (100.0%) who received ASP1948 combination therapy with nivolumab experienced at least 1 TEAE. The most common TEAEs were fatigue (40.9%) and edema peripheral (27.3%).
- Although when study interventions are administered in combination, attribution of an AE to a single component is likely to be difficult, attribution of TEAE relationship to individual study interventions was assessed by the investigator. TEAEs considered by the investigator to be related to ASP1948 were experienced by 59.1% of participants and TEAEs considered by the investigator to be related to nivolumab were experienced by 50.0% of participants. Overall, 59.1% of participants experienced TEAEs with maximum NCI-CTCAE Grade >= 3.
- Six participants in the ASP1948 combination with nivolumab cohorts died, half (3 participants) died due to disease progression. No participant had study intervention as a primary cause of death.
- Serious TEAEs were reported in 36.4% of participants. No serious TEAEs were considered related to study intervention of either ASP1948 or nivolumab.

ASP1948 Combination Therapy with Pembrolizumab
- There were DLTs in 2 participants during the DLT observation period in the 3000 mg dose group of the ASP1948 combination with pembrolizumab cohorts. One participant had a TEAE of Grade 3 transaminases increased that was considered by the investigator to be related to ASP1948 that did not lead to a dose interruption or reduction. The other participant had a TEAE of Grade 3 pruritus that was considered by the investigator to be related to ASP1948 and pembrolizumab and led to a dose interruption of pembrolizumab and a dose reduction of ASP1948.
- A majority of participants (94.4%) who received ASP1948 combination therapy with pembrolizumab experienced at least 1 TEAE. No TEAE by PT occurred in >= 20% of participants who received ASP1948 combination therapy with pembrolizumab.
- Although when study interventions are administered in combination, attribution of an AE to a single component is likely to be difficult, attribution of TEAE relationship to individual study interventions was assessed by the investigator. TEAEs considered by the investigator to be related to ASP1948 were experienced by 51.4% of participants and TEAEs considered by the investigator to be related to pembrolizumab were experienced by 41.7% of participants. Overall, 47.2% of participants experienced TEAEs with maximum NCI-CTCAE Grade >= 3.
- Twenty-six participants in the ASP1948 combination with pembrolizumab cohorts died, of which 19 (73.1%) participants died due to disease progression. No participants had study intervention as a primary cause of death.
- Serious TEAEs were reported in 38.9% of participants. Two serious TEAEs of colitis considered by the investigator to be related to ASP1948 were experienced by 1 participant and 2 serious TEAEs of colitis considered by the investigator to be related to pembrolizumab were experienced by 1 participant.
/ 安全性の結果：
ASP1948単剤療法
● ほかのAEに関する主要評価項目及び副次評価項目のデータ解析及び結果については、疾病等の発生状況のまとめ（有害事象）のセクションを参照のこと。
● ASP1948単剤療法コホートにおける5名の被験者で、免疫関連TEAEが認められた。すべての免疫関連TEAEは、2000 mg投与群の被験者で認められた。そのうち、1名で、重篤な免疫関連TEAEであるGrade 4及び5の喉頭出血が認められ、被験者は死亡に至った。
● ASP1948単剤療法では、投与後の注入に伴う反応は認められなかった。
● 個々の生化学的検査項目においてベースラインから3段階以上の変化が、最大11名の被験者で認められた。個々の血液学的検査項目においてベースラインから3段階以上の変化が、最大3名の被験者で認められた。一部の被験者では1項目以上で変化が認められた可能性があった。
● 臨床的に重大であると考えられるバイタルサイン基準を満たす被験者の割合は全般的に低かった。
● ASP1948単剤療法を受けた被験者では、心電図（ECG）又はEastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance statusの臨床的に意義のある変化はなかった。

ASP1948とニボルマブの併用療法
● ほかのAEに関する主要評価項目及び副次評価項目のデータ解析及び結果については、疾病等の発生状況のまとめ（有害事象）のセクションを参照のこと。
● ASP1948とニボルマブの併用療法コホートにおける3名の被験者（1200 mg投与群の1名及び2000 mg投与群の2名）で免疫関連TEAEが認められた。重篤と報告された免疫関連反応はなかった。
● ASP1948とニボルマブの併用療法コホートにおける1名の被験者（4.5%）で、注入に伴う反応が1件認められた。この毒性と処置による合併症は、1日目に発現した。このTEAEは重篤ではなく、治験薬の投与中止には至らなかった。
● 個々の血液学的検査項目におけるベースラインから3段階以上の変化は最大2名の被験者で認められ、個々の生化学的検査項目におけるベースラインから3段階以上の変化は最大5名の被験者で認められた。一部の被験者では1項目以上で変化が認められた可能性があった。
● 臨床的に重大であると考えられるバイタルサインの基準を満たす被験者の割合は全般的に低かった。
● ASP1948とニボルマブの併用療法コホートにおける1名の被験者では、最終治療来院時に、Bazettの式で補正したQT（QTcB）> 500 msec及びFridericiaの式で補正したQT （QTcF）> 500 msecであった。
● ASP1948とニボルマブの併用療法を受けた被験者では、ECOG performance statusの臨床的に意義のある変化はなかった。

ASP1948とペムブロリズマブの併用療法
● ほかのAEに関する主要評価項目及び副次評価項目のデータ解析及び結果については、疾病等の発生状況のまとめ（有害事象）のセクションを参照のこと。
● ASP1948とペムブロリズマブの併用療法コホートにおける9名の被験者で、免疫関連TEAEが認められた。そのうち1名（2000 mg投与群）では重篤な免疫関連TEAEである大腸炎が認められた。
● ASP1948とペムブロリズマブの併用療法コホートにおける6名（8.3%）の被験者で、TEAEである注入に伴う反応が合計7件認められた。1件の事象は、治験担当医師により、ASP1948及びペムブロリズマブの両方と「関連あり」とみなされた。6件の事象は、治験担当医師により、ASP1948と「関連あり」とみなされた。
● 個々の血液学的検査項目におけるベースラインから3段階以上の変化は最大3名の被験者で認められ、個々の生化学的検査項目におけるベースラインから3段階以上の変化は最大27名の被験者で認められた。一部の被験者では1項目以上で変化が認められた可能性があった。
● 臨床的に重大であると考えられるバイタルサイン基準を満たす被験者の割合は全般的に低かった。
● ASP1948とペムブロリズマブの併用療法コホートにおいて1名の被験者（1.4%）で、ベースライン以降にQTcB > 60 msecの上昇が認められ、2名の被験者（2.8%）で、ベースライン以降にQTcF > 60 msecの上昇が認められた。1名（1.4%）ではCycle 1 Day 1来院時にQTcB > 500 msecであった。ベースライン以降の来院時にQTcF > 500 msecであった被験者はいなかった。
● ASP1948とペムブロリズマブの併用療法を受けた被験者では、ECOG performance statusの臨床的に意義のある変化はなかった。

有効性の結果：
ASP1948単剤療法
● ASP1948単剤療法の漸増コホート及び拡大コホートにおいて、最良総合効果（BOR）がResponse Evaluation Criteria in Solid Tumors （RECIST）1.1に基づく確定完全奏効（CR）又は確定部分奏効（PR）である被験者はいなかった。したがって、全奏効率（ORR）は0%（95% CI：0, 5.13）であった。
● 確定CR又は確定PRと判定された被験者はいなかったため、奏効期間及び治療中止後の奏効持続期間の解析は実施できなかった。
● 全体で、30名の被験者（42.9%）がRECIST 1.1に基づき安定（SD）と判定された（70 mg投与群の1名、200 mg投与群の2名、700 mg投与群の2名、1200 mg投与群の1名、2000 mg投与群の21名、及び3000 mg投与群の3名）。したがって、ASP1948単剤療法の漸増コホート及び拡大コホートにおけるRECIST 1.1に基づく病勢コントロール率（CR + PR + SD）は42.9%であった。

ASP1948とニボルマブの併用療法
● RECIST 1.1に基づくASP1948とニボルマブの併用療法コホートのORRは5.3%であった（95% CI：0.13, 26.03）（19名中1名）。1名においてBORが確定PRであった。本コホートにおける奏効期間（中央値）を評価することはできなかった。
● 免疫療法のための修正版RECIST1.1（iRECIST）に基づく併用群におけるORRは5.3%であった（19名中1名）。1名においてBORが確定PRであった。本症例は解析において打ち切りとなったため、奏効期間（中央値）を評価することはできなかった。
● 病勢コントロール率（CR + PR + SD）は、RECIST 1.1に基づくと47.4%、iRECISTに基づく場合も47.4%であった。

ASP1948とペムブロリズマブの併用療法
● RECIST 1.1に基づくASP1948とペムブロリズマブの併用療法コホートのORRは3.1%であった（95% CI：0.38, 10.84）（64名中2名）。これら2名ではいずれもBORが確定PRと判定された。本群における奏効期間（中央値）は、14.92か月（95% CI：11.76, 18.07）であった。2名の被験者はいずれも解析において打ち切りとはならなかった。治療中止後の奏効持続期間（中央値）は、0.56か月（範囲：0.6～0.6か月）であった。
● iRECISTに基づく併用療法群におけるORRは3.1%であった（64名中2名）。BORが確定CRであった被験者はなく、2名ともBORが確定PRであった。2名中1名は解析において打ち切りとなったため、奏効期間の中央値を推定することはできなかった。
● 病勢コントロール率（CR + PR + SD）は、RECIST 1.1に基づくと40.6%、iRECISTに基づくと40.6%であることがいずれも確認された。

薬物動態の結果：
● ASP1948の単回投与後の曝露量は、70～700 mgの用量レベルにおいては用量比例性を超えて増加し、700 mgを超える用量ではほぼ用量に比例した。
● ASP1948 70～2000 mgの単回投与後の半減期（中央値）は、0.736～8.27日の範囲であった。
● 200～2000 mgの用量範囲における、Cycle 1とCycle 10のASP1948曝露量から算出した平均蓄積率は、0.633～2.30の範囲であった。ただし、accumulation ratio calculated using area under the concentration-time curve from the time of dosing to the start of next dosing interval［Rac（AUCtau）］値は各用量群の少数の被験者のみから取得したものであるため、解釈には注意を要する。		 Safety Outcome Measures:
ASP1948 Monotherapy
- Please see Adverse Events section for other AE-related outcome measures.
- Five participants in the ASP1948 monotherapy cohorts experienced immune-related TEAEs. All immune-related TEAEs occurred in participants in the 2000 mg cohort. Of these, 1 participant experienced the serious immune-related TEAEs of Grade 4 and 5 laryngeal hemorrhage, which led to the death of the participant.
- There were no infusion-related reactions following administration of ASP1948 monotherapy.
- Shifts of 3 or more grades from baseline in individual chemistry parameters were reported in up to 11 participants. Shifts of 3 or more grades from baseline in individual hematology parameters were reported in up to 3 participants. Some participants may have had shifts in more than 1 analyte.
- The incidence of participants meeting criteria for potentially clinically significant vital signs was generally low.
- There were no clinically meaningful changes in electrocardiogram (ECG)s or Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status in participants who received ASP1948 monotherapy.

ASP1948 Combination Therapy with Nivolumab
- Please see Adverse Events section for other AE-related outcome measures.
- Three participants in the ASP1948 combination with nivolumab cohorts (1 participant in the 1200 mg cohort and 2 participants in the 2000 mg cohort) experienced immune related TEAEs. No immune-related reactions were reported as serious.
- One (4.5%) participant in the ASP1948 combination with nivolumab cohorts experienced a total of 1 infusion-related reaction. This event of poisoning and procedural complications had onset on day 1. This TEAE was not serious and did not lead to withdrawal of study intervention.
- Shifts of 3 or more grades from baseline in individual hematology parameters were reported in up to 2 participants and shifts of 3 or more grades from baseline in individual chemistry parameters were reported in up to 5 participants. Some participants may have had shifts in more than 1 analyte.
- The incidence of participants meeting criteria for potentially clinically significant vital signs was generally low.
- One participant in the ASP1948 combination therapy with nivolumab cohort had QT interval corrected by Bazett's correction Formula (QTcB) > 500 msec and QT interval corrected by Fridericia's correction formula (QTcF) > 500 msec at the End of Treatment Visit.
- There were no clinically meaningful changes in ECOG performance status in participants who received ASP1948 combination therapy with nivolumab.

ASP1948 Combination Therapy with Pembrolizumab
- Please see Adverse Events section for other AE-related outcome measures.
- Nine participants in the ASP1948 combination with pembrolizumab cohorts experienced immune-related TEAEs, of which 1 participant (2000 mg cohort) experienced a serious immune-related TEAE of colitis.
- Six (8.3%) participants in the ASP1948 combination with pembrolizumab cohorts experienced a total of 7 infusion-related reaction TEAEs. One event was considered by the investigator to be related to both ASP1948 and pembrolizumab. Six events were considered by the investigator to be related to ASP1948.
- Shifts of 3 or more grades in individual hematology parameters were reported in up to 3 participants and shifts of 3 or more grades in individual chemistry parameters were reported in up to 27 participants. Some participants may have had shifts in more than 1 analyte.
- The incidence of participants meeting criteria for potentially clinically significant vital signs was generally low.
- One (1.4%) participant in the ASP1948 combination with pembrolizumab cohorts had a postbaseline increase in QTcB > 60 msec and 2 (2.8%) participants had a postbaseline increase in QTcF > 60 msec. One (1.4%) participant had QTcB > 500 msec at the Cycle 1 Day 1 visit and no participants had QTcF > 500 msec for any of the postbaseline visits.
- There were no clinically meaningful changes in ECOG performance status in participants who received ASP1948 combination therapy with pembrolizumab.

Efficacy Results:
ASP1948 Monotherapy
- No participant in the ASP1948 monotherapy escalation and expansion cohorts had a best overall response (BOR) of confirmed complete response (CR) or partial response (PR) using Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) 1.1; therefore, the objective response rate (ORR) was 0% (95% CI: 0, 5.13).
- Because no participants had confirmed CR or PR, duration of response and persistence of response after treatment discontinuation could not be analyzed.
- Overall, 30 participants (42.9%) had confirmed stable disease (SD) using RECIST 1.1 (1 in the 70 mg group, 2 in the 200 mg group, 2 in the 700 mg group, 1 in 1200 mg group, 21 in the 2000 mg group and 3 in the 3000 mg group). Therefore, the disease control rate (CR + PR + SD) for participants in the ASP1948 monotherapy escalation and expansion cohorts was 42.9% using RECIST 1.1.

ASP1948 Combination Therapy with Nivolumab
- Using RECIST 1.1, the ORR for the ASP1948 and nivolumab combination therapy group was 5.3% (95% CI: 0.13, 26.03) (1 of 19 participants). One participant had a BOR of confirmed PR. The median duration of response was not evaluable for this cohort.
- Using modified RECIST 1.1 for immune-based therapeutics (iRECIST), the ORR for the combination therapy group was 5.3% (1 of 19 participants). One participant had a BOR of confirmed PR. The median duration of response could not be estimated as this participant was censored in the analysis.
- The disease control rate (CR + PR + SD) was 47.4% using RECIST 1.1 and 47.4% using iRECIST.

ASP1948 Combination Therapy with Pembrolizumab
- Using RECIST 1.1, the ORR for the ASP1948 and pembrolizumab combination therapy group was 3.1% (95% CI: 0.38, 10.84) (2 of 64 participants). Both participants had a BOR of confirmed PR. The median duration of response was 14.92 months (95% CI: 11.76, 18.07); neither of the 2 participants were censored in the analysis. The median persistence of response after treatment discontinuation was 0.56 months (range 0.6 to 0.6 months).
- Using iRECIST, the ORR for the combination therapy group was 3.1% (2 of 64 participants). No participants had a BOR of confirmed CR and 2 participants had a BOR of confirmed PR. The median duration of response could not be estimated as 1 of the 2 participants were censored in the analysis.
- The disease control rate (CR + PR + SD) was 40.6% using RECIST 1.1 and 40.6% using iRECIST, both with confirmation.

Pharmacokinetic Results:
- ASP1948 exposure increased to be more than dose-proportional at dose levels between 70 to 700 mg and approximately dose-proportional at dose levels greater than 700 mg after single-dose administration.
- The median t1/2 ranged from 0.736 to 8.27 days following single-dose administration of ASP1948 70 to 2000 mg.
- The mean accumulation ratio calculated from ASP1948 exposure of Cycle 1 and Cycle 10 ranged from 0.633 to 2.30 across the dose range of 200 to 2000 mg; however, these results should be interpreted with caution because the accumulation ratio calculated using area under the concentration-time curve from the time of dosing to the start of next dosing interval [Rac (AUCtau)] values were obtained in only a few participants in each dose group.
/ 本ヒト初回投与試験では：
● 単剤療法並びにニボルマブ及びペムブロリズマブとの併用療法の両方において、病勢進行が治験薬の投与中止の最も多い理由であった。
● 治験実施計画書で事前に規定された無益性の境界を超えることができず、有効性が認められなかったため、本試験及び本開発プログラムは中止された。
● ASP1948は、単剤療法として、もしくはニボルマブ及びペムブロリズマブとの併用療法として投与した場合、最大3000 mgの用量まで、全般的に忍容性は良好であった。		 In this first-in-human study:
- Progressive disease was the most frequent reason for discontinuing study intervention in both the monotherapy and nivolumab and pembrolizumab combination therapy cohorts.
- The predefined futility boundaries in the protocol were not overcome and the study, as well as the development program, were terminated for lack of efficacy.
- ASP1948 was generally well tolerated at doses up to 3000 mg when administered as monotherapy or in combination with nivolumab and pembrolizumab.
2024年03月25日

３　IPDシェアリング

有 Yes
承認された製剤・適応症の臨床試験及び開発が中止された化合物を用いて実施した臨床試験は，試験全体に関するドキュメントの公開に加え，匿名化された患者レベルデータへのアクセス提供を計画している。開発中の製剤または適応症で行われる試験では，患者レベルデータ共有の可否は試験終了後に評価される。患者レベルデータへのアクセス提供の条件と除外規定は，www.clinicalstudydatarequest.comにおいて，Sponsor Specific Detailsの項に詳細が示されている。実施計画書及びその改訂版，解析計画書，試験総括報告書などのドキュメントが提供可能な場合は，開示できない情報を黒塗りした状態で開示される。患者レベルデータへのアクセスは，アステラス製薬がデータを提供する法的権限を有する場合に限り試験結果に関する主要な論文の公表後に研究者に対して提供される。研究者は，試験データに関して科学的に適切な分析を行う旨の研究提案書を提出しなければならない。この研究提案は独立した研究委員会によって審査される。研究提案が承認された場合は，データ共有に関する合意書を締結した後，安全性が確保された環境下で試験データへのアクセスが提供される。 Access to anonymized individual participant level data collected during the study, in addition to supporting clinical documentation, is planned for studies conducted with approved product indications and formulations, as well as compounds terminated during development. Studies conducted with product indications or formulations that remain active in development are assessed after study completion to determine if Individual Participant Data can be shared. Conditions and exceptions are described under the Sponsor Specific Details for Astellas on www.clinicalstudydatarequest.com. Study-related supporting documentation is redacted and provided if available, such as the protocol and amendments, statistical analysis plan and clinical study report. Access to participant level data is offered to researchers after publication of the primary manuscript (if applicable) and is available as long as Astellas has legal authority to provide the data. Researchers must submit a proposal to conduct a scientifically relevant analysis of the study data. The research proposal is reviewed by an Independent Research Panel. If the proposal is approved, access to the study data is provided in a secure data sharing environment after receipt of a signed Data Sharing Agreement.

管理的事項

研究の種別 企業治験
治験の区分 主たる治験と拡大治験のいずれにも該当しない
登録日 令和6年3月18日
jRCT番号 jRCT2031200341

１　試験等の実施体制に関する事項及び試験等を行う施設の構造設備に関する事項

（１）試験等の名称

進行性固形がん患者を対象とした免疫調節受容体を標的とするASP1948 の単剤療法及びPD-1 阻害薬（ニボルマブ又はペムブロリズマブ）との併用療法の第1b 相試験 A Phase 1b Study of ASP1948, Targeting an Immune Modulatory Receptor, as a Single Agent and in Combination with a PD-l inhibitor (Nivolumab or Pembrolizumab) in Subjects with Advanced Solid Tumors
進行性固形がん患者を対象とした免疫調節受容体を標的とするASP1948 の単剤療法及びPD-1 阻害薬（ニボルマブ又はペムブロリズマブ）との併用療法の試験 A Study of ASP1948, Targeting an Immune Modulatory Receptor, as a Single Agent and in Combination With a PD-l Inhibitor (Nivolumab or Pembrolizumab) in Subjects with Advanced Solid Tumors

（２）治験責任医師等に関する事項

Guseva　Maria Guseva Maria
/ アステラス製薬株式会社 Astellas Pharma Inc.
103-8411
/ 東京都中央区⽇本橋本町2-5-1 2-5-1, Nihonbashi-Honcho, Chuo-ku, Tokyo
0120-189-371
clinicaltrialregistration@astellas.com
くすリ　相談センター Center Medical Information
アステラス製薬株式会社 Astellas Pharma Inc.
103-8411
東京都中央区⽇本橋本町2-5-1 2-5-1, Nihonbashi-Honcho, Chuo-ku, Tokyo
0120-189-371
clinicaltrialregistration@astellas.com
令和2年12月28日

（３）その他の試験等に従事する者に関する事項

（４）多施設共同試験等における治験責任医師等に関する事項など

多施設共同試験等の該当の有無 あり
/

　

/

国立研究開発法人 国立がん研究センター 東病院

National Cancer Center Hospital East

　

　
/

　

/

国立研究開発法人 国立がん研究センター 中央病院

National Cancer Center Hospital

　

　

２　試験等の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要

（１）試験等の目的及び内容

本試験では， 局所進行性（切除不能）又は転移性の固形がんを有する患者を対象に，ASP1948 単剤投与及びニボルマブ又はペムブロリズマブ併用投与時のASP1948 の忍容性，安全性及び薬物動態プロファイルを評価し，ASP1948 の第2 相試験推奨用量（RP2D）を決定する。
また，ASP1948 単剤投与及びニボルマブ又はペムブロリズマブ併用投与時のASP1948 の抗腫瘍効果を評価する。
1
2021年01月25日
2021年02月08日
2021年01月25日
2023年03月27日
190
介入研究 Interventional
無作為化比較 randomized controlled trial
非盲検 open(masking not used)
実薬（治療）対照 active control
並行群間比較 parallel assignment
治療 treatment purpose
なし
なし
あり
あり
米国/カナダ/韓国/台湾 United States of America/Canada/Korea (Republic of)/Taiwan
1. 病理記録や本試験の生検により切除不能な局所進行性又は転移性固形がん（前治療レジメン数は問わない）であることが確認された被験者で，かつ臨床的ベネフィットが期待される全ての標準治療（対象となる治療が禁忌である又は忍容性がない場合を除く）を受けている，被験者
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status が0又は1 の被験者。
3. 前抗腫瘍療法（免疫療法を含む）の最終投与から治験薬投与開始までの間に21 日以上経過している被験者。上皮成長因子受容体（EGFR）又は未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）変異陽性非小細胞肺がん（non-small cell lung cancer： NSCLC）を有する被験者は，治験薬投与開始の4 日前までEGFR チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）又はALK 阻害剤による治療を受けることができる。
4. 治験薬投与開始の14 日以上前に放射線治療（定位放射線治療を含む）が完了している被験者。
5. 転移性去勢抵抗性前立腺がん (metastatic castration-resistant prostate cancer: mCRPC)（スキャン陽性及び／又はコンピュータ断層撮影法［CT］／磁気共鳴画像法［MRI］にて軟部組織に病変が確認されている）を有する被験者の場合，以下の両方を満たす被験者：
(ア) スクリーニング時の血清テストステロン濃度が50 ng/dL 以下の被験者
(イ) 精巣摘除術を受けた被験者又は治験薬投与期間中アンドロゲン除去療法（ADT）の継続を予定している被験者
6. 臨床検査値により十分な臓器機能を有することが示された被験者（最近輸血を受けた被験者の場合は，最後に輸血を行ってから28 日以上経過してから臨床検査を実施すること）。エリスロポエチンを一定用量で継続投与中（約3カ月以上）の被験者は組み入れ可能である。注：スクリーニング期間中の成長因子，コロニー刺激因子は禁止である。
7. 女性被験者は以下のいずれかを満たすこと：
(ア) 妊娠の可能性がない：
① スクリーニング前に閉経している（別の明らかな病理学的又は生理学的原因を伴わずに最後の月経出血から少なくとも1 年が経過していることと定義），又は，
② 不妊手術（例：子宮摘出，両側卵管切除，両側卵巣摘出）の裏付けがある。
(イ) 又は，妊娠の可能性がある場合に以下に該当する：
① 治験薬投与中及び治験薬の最終投与後6 カ月間は妊娠を試みないことに同意している。
② かつ，治験薬投与前の尿又は血清妊娠検査で陰性である。
③ かつ，異性間性交を行っている場合，スクリーニング期間，治験薬投与期間及び治験薬の最終投与後6 カ月間はきわめて有効な避妊法の1 つを一貫して使用することに同意していること。
8. 女性被験者の場合，スクリーニング期間，治験薬投与期間及び治験薬の最終投与後6 カ月間に，授乳を行わないことに同意していること。
9. 女性被験者の場合，スクリーニング期間，治験薬投与期間及び治験薬の最終投与後6 カ月間に，卵子提供を行ってはならない。
10. 妊娠の可能性がある女性パートナーがおり性交を行っている男性被験者は，以下を満たした場合に適格とする：
(ア) 男性被験者は，スクリーニング期間，治験薬投与期間及び治験薬の最終投与後6 カ月間に，男性用コンドームを使用することに同意していること。
(イ) 男性被験者が精管切除を受けていない又は生殖能力を有する場合は，その女性パートナーがスクリーニング期間，治験薬投与期間及び治験薬の最終投与後6 カ月間にきわめて有効な避妊法の1 つを使用している。
11. 男性被験者は，スクリーニング期間，治験薬投与期間及び治験薬の最終投与後6 カ月間に，精子提供を行ってはならない。
12. 妊娠中又は授乳中のパートナーのいる男性被験者については，妊娠期間中又は授乳期間中，治験期間全体及び治験薬の最終投与後6 カ月間にわたり性行為をしないか，コンドームを使用する事に同意していること。
13. 治験薬投与期間中，他の介入試験に参加しないことに同意する被験者（ただし，現在他の介入試験の後観察期間中の被験者は，組み入れ可能とする）。
14. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 に基づく少なくとも1 つの測定可能病変を有する被験者。過去に放射線療法を受けたことがある場合は，測定可能病変が照射領域外にあること。過去の照射領域内にある病変は，当該病変で進行が確認されれば測定可能とみなす。測定可能病変がないmCRPC を有する被験者では，少なくとも以下の1 つが認められなければならない：
(ア) 2 つ以上の骨病変の新規発現を伴う進行，又は，
(イ) 治験薬投与前6 週間以内に前立腺特異抗原（PSA）における進行（1 週間以上の間隔を空けて測定したPSA 値が3 回以上上昇と定義）が認められ，かつスクリーニング時のPSA 値が2 ng/mL 以上。
15. 治験薬初回投与の8～56 日前に採取した腫瘍検体を，組織ブロック又は未染色の連続スライドで提供することに同意した被験者。注：この項目は測定可能病変がないmCRPC を有する被験者には適用しない。
16. 腫瘍生検に適した対象者であり，治験実施スケジュールに定める投与期間に腫瘍生検（針生検又は切除生検）を行うことに同意が得られた被験者。注：この項目は測定可能病変がないmCRPC を有する被験者には適用しない。
17. 以下のうちの1 つに適合する被験者：
(ア) 単剤療法用量漸増コホート又はニボルマブ併用療法用量漸増コホートで奏効確定が認められたがん腫を被験者が有する場合，又は
(イ) 予測有効曝露量に到達したことによりASP1948 の単剤療法拡大コホート又はペムブロリズマブ併用療法拡大コホートが開始され，かつ被験者が頭頚部扁平上皮がん (squamous cell carcinoma of the head and neck: SCCHN) を有する場合，又は
(ウ) RP2Dによる単剤療法コホートが開始され，かつ被験者がNSCLC，mCRPC，卵巣がん，膵臓がん又は乳がんを有する場合，又は
(エ) RP2D によるペムブロリズマブ併用療法拡大コホートが開始され，かつ被験者がNSCLC（全てのPD-L1(programmed-death ligand 1)発現状況），NSCLC（PD-L1高発現）*, 卵巣がん，大腸がん又は乳がんを有する場合。
*スクリーニング期間中に中央検査会社の免疫組織化学法により判定されたPD-L1高発現腫瘍を有するNSCLC。

再治療の選択基準
治験が継続しており，被験者が上記の適格基準全て（本剤の過去の使用を除く）及び以下の条件を満たしている場合は，治験薬の再投与に適格としてもよい：
1. 治験責任医師の判定により完全奏効 (CR)，部分奏効 (PR) 又は安定 (SD) が確定した後に，単剤療法，あるいはニボルマブ又はペムブロリズマブとの併用療法によるASP1948 の初回治療を中止した被験者。
2. 単剤療法，あるいはニボルマブ又はペムブロリズマブとの併用療法によるASP1948 の初回治療の中止後に治験責任医師の判定でiRECIST に基づく確定病勢進行を認めた被験者。
3. 単剤療法，あるいはニボルマブ又はペムブロリズマブとの併用療法によるASP1948 の最終投与以降に，禁止されている抗腫瘍療法を受けていない被験者。
4. 単剤療法，あるいはニボルマブ又はペムブロリズマブとの併用療法によるASP1948 の初回治療期間に，投与中止基準に抵触する毒性が認められなかった被験者。
 1. Subject has locally-advanced (unresectable) or metastatic solid tumor malignancy (no limit to the number of prior treatment regimens) that is confirmed by available pathology records or current biopsy, and has received all standard therapies (unless the therapy is contraindicated or intolerable) felt to provide clinical benefit.
2. Subject has an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0, or 1.
3. Subject's last dose of prior antineoplastic therapy, including any immunotherapy, was at least 21 days prior to initiation of study drug administration. A subject with epidermal growth factor receptor (EGFR) or anaplastic lymphoma kinase (ALK) mutation-positive non-small cell lung cancer (NSCLC) is allowed to remain on EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI) or ALK inhibitor therapy until 4 days prior to the start of study drug administration.
4. Subject has completed any radiotherapy (including stereotactic radiosurgery) at least 14 days prior to study drug administration.
5. Subject with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) (positive scan and/or soft tissue disease documented by computed tomography/magnetic resonance imaging) meets both of the following:
- Subject has serum testosterone =< 50 ng/dL at screening.
- Subject has had an orchiectomy or plans to continue androgen deprivation therapy (ADT) for the duration of study treatment.
6. Subject has adequate organ function as indicated by laboratory values. (If a subject has received a recent blood transfusion, the laboratory tests must be obtained >= 28 days after any blood transfusion). Subjects can be on a stable dose of erythropoietin (>= approximately 3 months). Note: Growth factors, colony stimulating factors are not permitted in the screening period.
7. Female subject must either:
- Be of non-childbearing potential: post-menopausal (defined as at least 1 year without any menses for which there is no other obvious pathological or physiological cause) prior to screening, or; documented surgically sterile (e.g., hysterectomy, bilateral salpingectomy, bilateral oophorectomy).
- Or, if of childbearing potential: Agree not to try to become pregnant during the study treatment and for 6 months after the final study drug administration; and have a negative urine or serum pregnancy test prior to study drug administration; and if heterosexually active, agree to consistently use 1 form of highly effective birth control starting at screening and throughout the study treatment and 6 months after the final study drug administration.
8. Female subject must agree not to breastfeed starting at screening and throughout the study treatment, and for 6 months after the final study drug administration.
9. Female subject must not donate ova starting at screening and throughout the study treatment, and for 6 months after the final study drug administration.
10. A sexually active male subject with female partner(s) who are of childbearing potential is eligible if:
- The male subject agrees to use a male condom starting at screening and continues throughout the study treatment, and for 6 months after the final study drug administration.
- The male subject has not had a vasectomy or is not sterile, as defined below and the subject's female partner(s) is utilizing 1 form of highly effective birth control starting at screening and continuing throughout the study treatment and for 6 months after the final study drug administration.
11. Male subject must not donate sperm starting at screening and throughout the study treatment, and for 6 months after the final study drug administration.
12. Male subject with a pregnant or breastfeeding partner(s) must agree to remain abstinent or use a condom for the duration of the pregnancy or time partner is breastfeeding throughout the study treatment and for 6 months after the final study drug administration.
13. Subject agrees not to participate in another interventional study while receiving study drug (subjects who are currently in the follow-up period of an interventional clinical trial are allowed).
14. Subject has at least 1 measurable lesion per RECIST 1.1. The measurable lesion must be outside the field of radiation if subject had prior radiotherapy. Lesions situated in a previously irradiated area are considered measurable if progression has been demonstrated in such lesions. Subjects with mCRPC who do not have measurable lesions must have at least 1 of the following:
- Progression with 2 or more new bone lesions, or
- Prostate specific antigen (PSA) progression (defined as a minimum of 3 rising PSA levels with an interval of >= 1 week between each determination) within 6 weeks prior to study drug administration and a PSA value at the screening visit >= 2 ng/mL.
15. Subject consents to provide available tumor specimen in a tissue block or unstained serial slides obtained within 8 to 56 days prior to first dose of study treatment. Note: This does not apply to subjects with mCRPC who do not have measurable disease.
16. Subject is an appropriate candidate for tumor biopsy and consents to undergoing a tumor biopsy (core needle biopsy or excision) during the treatment period. Note: This does not apply to subjects with mCRPC who do not have measurable disease.
17. Subject meets one of the following:
- Subject has the tumor type for which a confirmed response was observed in a monotherapy or in combination with nivolumab dose escalation or RP2D cohort; or
- ASP1948 monotherapy or in combination with pembrolizumab expansion cohort is opened due to achieving predicted efficacious exposure, subject has squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN); or
- RP2D monotherapy cohort is opened and subject has NSCLC, mCRPC, ovarian cancer, pancreatic cancer or breast cancer; or
- RP2D in combination with pembrolizumab expansion cohort is opened and subject has NSCLC (all PD-L1 (programmed-death ligand-1) status), NSCLC PD-L1 high*, ovarian cancer, colorectal cancer, or breast cancer.
* NSCLC with PD-L1 high expressing tumor as determined by immunohistochemistry at a central laboratory during the screening period.

Additional Inclusion Criteria for Re-treatment:
Subjects may be eligible for study drug re-treatment if the study remains open and the subject continues to meet all of the eligibility criteria above (except prior use of this drug) and the following conditions:
1. Subject stopped initial treatment with ASP1948 or ASP1948 in combination with nivolumab or pembrolizumab after attaining a confirmed complete response (CR) or partial response (PR) or stable disease (SD).
2. Subject experienced a confirmed disease progression by iRECIST (iCPD) after stopping their initial treatment with ASP1948 or ASP1948 in combination with nivolumab or pembrolizumab.
3. Subject did not receive any prohibited anti-cancer treatment since the last dose of ASP1948 or ASP1948 in combination with nivolumab or pembrolizumab.
4. Subject did not experience a toxicity that met the discontinuation criteria during the initial treatment with ASP1948 or ASP1948 in combination with nivolumab or pembrolizumab.
1. 体重が45 kg 未満の被験者。
2. 治験薬投与開始前21 日以内に治験薬の投与を受けたことがある被験者（EGFR 変異を有する被験者が治験薬としてEGFR TKI を投与する場合又はALK 変異を有する被験者が治験薬としてALK 阻害剤を投与する場合を除く）。
3. 治験薬投与前14 日以内に全身ステロイド療法又は他の免疫抑制剤による治療を受けた被験者又はこれらの治療が必要な被験者。ただし，補充療法としてヒドロコルチゾン又は同等品（ヒドロコルチゾン最大30 mg/日，デキサメタゾン2 mg/日又はプレドニゾン最大10 mg/日と定義）を使用している被験者は組み入れ可能とする。注：副腎皮質ステロイドの予防的投与（例：造影剤アレルギー）や治験薬の投与と関連のない症状に対する短期間の治療（例：接触アレルゲンによる遅延型過敏性反応）での使用も可とする。
4. 症状を伴う中枢神経系 (central nervous system: CNS) への転移が認められる被験者，又は無症状だが安定しないCNS への転移が確認された被験者（例：画像上の病勢進行）。なお，CNS 転移の治療歴がある場合は，以下の基準を満たすこと。（i）状態が臨床的に安定している，（ii）治験薬投与開始の28 日間以上前から画像診断によるCNS の病勢進行が認められない，（iii）14 日間以上前から全身性ステロイドの免疫抑制用量（ヒドロコルチゾン> 30 mg/日，デキサメタゾン> 2 mg/日又はプレドニゾン> 10 mg/日又は同等量）を必要としていない。
5. 現在の悪性腫瘍の症状として軟膜疾患を有する被験者。
6. 過去 2 年間に全身療法を必要とした活動性自己免疫疾患を有する被験者。なお，適切な補充療法によって安定している1 型糖尿病，及び内分泌障害，又は全身療法を必要としない皮膚疾患（例：白斑，乾癬又は脱毛症）を有する被験者は組み入れ可能とする。
7. 薬剤の作用機序と関連性がある（例：免疫に関連する）Grade 3 以上の毒性により過去に免疫調整療法を中止したことがある被験者。
8. ASP1948，ニボルマブ又はペムブロリズマブの既知の成分に重篤な過敏症反応を示したことのある被験者又は他のモノクローナル抗体による治療で重度の過敏症反応を示したことのある被験者。
9. B 型肝炎ウイルス（HBV）抗体陽性かつB 型肝炎表面抗原陽性（急性HBV 又は慢性HBVを示す）の被験者，又はC 型肝炎を有する被験者（HCV RNA［定性検査又は定量検査］）。HCV 抗体検査が陰性の場合，C 型肝炎RNA 検査を行う必要はない。B 型肝炎表面抗原が陰性の場合，HBV 抗体検査を行う必要はない。
10. 治験薬投与開始前28 日以内に感染症ワクチン（生ワクチン）の接種を受けた被験者。
11. 薬剤性肺臓炎（間質性肺疾患），ステロイドを要する［非感染性］肺臓炎，放射線性肺臓炎の既往がある，又は現在肺臓炎に罹患している被験者。
12. 治験薬投与開始前14 日以内に全身治療を要する活動性感染症に罹患した被験者。
13. 治験薬投与期間中，他の抗腫瘍療法が必要になると考えられる被験者。
14. 治験薬投与開始前14 日以内に前治療による有害事象（脱毛症を除く）がGrade 1 又はベースラインまで回復していない被験者。
15. コントロール不良の合併症（心不整脈又は試験要件の遵守を制限する精神疾患／社会的状況等を含むが，これに限定されない）を有している被験者。
16. 以下に該当する重大な心血管疾患を有する被験者。
 コントロールが不十分な高血圧（降圧薬を使用した状態で収縮期血圧> 150 mmHg あるいは拡張期血圧> 100 mmHg の状態と定義）を有する被験者。
 Day 1 前6 カ月以内に心筋梗塞又は不安定狭心症の既往がある被験者。
 New York Heart Association 心機能分類II 度以上のうっ血性心不全を有する被験者。
 治験薬投与前6 カ月以内に脳血管発作又は一過性脳虚血発作の既往がある被験者。
 治験薬投与前6 カ月以内に重大な血管疾患（例：外科的処置を要する大動脈瘤又は亜急性末梢動脈血栓症）に罹患した被験者。
17. 治験薬投与前12 週間以内に喀血（1 回で鮮紅色の血液小さじ1/2 以上）の既往がある被験者。
18. 出血傾向又は重大な凝血異常の所見が認められる被験者。
19. 以前受けた外科手術からの回復が不十分な被験者，Day 1 前28 日以内に大手術又は切開生検を受けたか重大な外傷を負った被験者，試験中に大手術を要することが予想される被験者，又は治験薬投与開始前後の7 日以内に小手術を要することが予想される被験者。
20. 治験薬投与開始前28 日以内に国際標準比（INR）≥ 2 で，ビタミンK 拮抗薬，ヘパリン及び直接トロンビン阻害薬等の凝固カスケードに影響を及ぼす新たな薬剤の投与を開始した被験者，又は第Xa 因子阻害薬の使用を開始した被験者。注：これらの薬剤を治験薬投与開始前28 日より前に開始しており，継続が必要な被験者は組み入れ可能とする。ただし，治験薬投与開始前28 日以内に新たな抗凝固療法を開始してはならない。
21. 治験参加に適さないと判断された被験者。
22. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染歴が既知の被験者。地域の規制当局が必須としない限り，HIV検査は必要としない。
23. 同種臓器移植を受けた被験者。
24. 治験薬投与開始前4週間以内にポリメラーゼ連鎖反応（PCR）で新型コロナウィルス感染症（COVID-19）陽性歴が既知の被験者。
25. 過去2 年以内に（治療又は介入を要する）活動性悪性腫瘍を認めた被験者。ただし，治癒したと判断される治癒可能な局所悪性腫瘍（例：基底細胞又は扁平上皮細胞がん，表在性膀胱がん，子宮頸部又は乳房の上皮内がん）は除き，これらの悪性腫瘍を有する被験者は除外しない。
26. Neuropilin-1 (NRP1) 阻害剤による前治療を受けたことがある被験者。

再治療の除外基準
1. ASP1948 の単剤療法コホート又はニボルマブ併用療法コホートでは40 週間，ASP1948 とペムブロリズマブの併用療法コホートでは57 週間の追跡調査を完了し，病勢がコントロールされている被験者は再治療に適格としない。
2. 単剤療法，あるいはニボルマブ又はペムブロリズマブとの併用療法によるASP1948 の初回治療に関連して発現した，投与中断又は投与中止の基準に抵触する有害事象が現在も継続している被験者。
 1. Subject weighs < 45 kg.
2. Subject has received investigational therapy (other than an investigational epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI) in a subject with EGFR mutations or ALK inhibitor in a subject with an ALK mutation) within 21 days prior to start of study drug.
3. Subject requires or has received systemic steroid therapy or any other immunosuppressive therapy within 14 days prior to study drug administration. Subjects using a physiologic replacement dose of hydrocortisone or its equivalent (defined as up to 30 mg per day of hydrocortisone, 2 mg per day of dexamethasone or up to 10 mg per day of prednisone) are allowed. Note: Corticosteroids for prophylaxis (e.g., contrast dye allergy) or for brief treatment of conditions not related to study treatment (e.g., delayed-type hypersensitivity reaction caused by a contact allergen) is also allowed.
4. Subject has symptomatic central nervous system (CNS) metastases or subject has evidence of unstable CNS metastases even if asymptomatic (e.g., progression on scans). Subjects with previously treated CNS metastases are eligible, if the subject is clinically stable and has no evidence of CNS progression by imaging for at least 28 days prior to start of study treatment and are not requiring immunosuppressive doses of systemic steroids (> 30 mg per day of hydrocortisone, > 2 mg per day of dexamethasone or > 10 mg per day of prednisone or equivalent) for longer than 14 days.
5. Subject has leptomeningeal disease as a manifestation of the current malignancy.
6. Subject has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in the past 2 years. Subjects with type 1 diabetes mellitus, stable endocrinopathies maintained on appropriate replacement therapy and skin disorders (e.g., vitiligo, psoriasis or alopecia) not requiring systemic treatment are allowed.
7. Subject was discontinued from prior immunomodulatory therapy due to a Grade >= 3 toxicity that was mechanistically related (e.g., immune related) to the agent.
8. Subject has known history of serious hypersensitivity reaction to a known ingredient of ASP1948, nivolumab or pembrolizumab or severe hypersensitivity reaction to treatment with another monoclonal antibody.
9. Subject with positive Hepatitis B virus antibodies and surface antigen (indicating acute Hepatitis B virus (HBV) or chronic HBV) or Hepatitis C (HCV ribonucleic acid (RNA) [qualitative or quantitative]). Hepatitis C RNA testing is not required in subjects with negative Hepatitis C antibody testing. Hepatitis B virus antibodies are not required in subjects with negative Hepatitis B surface antigen.
10. Subject has received a live vaccine against infectious diseases within 28 days prior to initiation of study treatment.
11. Subject has a history of drug-induced pneumonitis (interstitial lung disease), a history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids, radiation pneumonitis or currently has pneumonitis.
12. Subject has an active infection requiring systemic therapy within 14 days prior to study drug treatment.
13. Subject is expected to require another form of antineoplastic therapy while on study treatment.
14. Subject has an uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to cardiac arrhythmia or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirements.
15. Subject's AEs (excluding alopecia) from prior therapy have not improved to Grade 1 or baseline within 14 days prior to start of study treatment.
16. Subject has significant cardiovascular disease including:
- Subject has inadequately controlled hypertension (defined as systolic blood pressure > 150 and/or diastolic blood pressure > 100 mmHg on antihypertensive medications).
- Subject has a history of myocardial infarction or unstable angina within 6 months prior to day 1.
- Subject has New York Heart Association Class II or greater chronic heart failure (CHF).
- History of cerebrovascular accident (CVA) or transient ischemic attack (TIA) within 6 months prior to study treatment.
- Subject has significant vascular disease (e.g., aortic aneurysm requiring surgical repair or recent peripheral arterial thrombosis) within 6 months prior to study treatment.
17. Subject has a history of hemoptysis (bright red blood of 1/2 teaspoon or more per episode) within 12 weeks prior to study treatment.
18. Subject has evidence of a bleeding diathesis or significant coagulopathy.
19. Subject has inadequate recovery from prior surgical procedure or has had a major surgical procedure, open biopsy or significant traumatic injury within 28 days prior to day 1, or anticipates the need for a major surgical procedure during the course of the study or minor surgery within 7 days of starting study treatment.
20. Subject has initiated new treatment with medications that affect the coagulation cascade with an international normalized ratio (INR) >= 2 such as vitamin K antagonists, heparins and direct thrombin inhibitors or the use of factor Xa inhibitors within 28 days prior to the start of study treatment. Note: If the subject started receiving such medications more than 28 days prior to the start of study treatment and needs to continue, this is allowed. However, new anticoagulation may not be initiated within 28 days prior to the start of study treatment.
21. Subject has any condition that makes the subject unsuitable for study participation.
22. Subject has a known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection. No HIV testing is required unless mandated by local health authority.
23. Subject has had an allogeneic tissue solid organ transplant.
24. Subject has known history of coronavirus disease 2019 (COVID-19) positive polymerase chain reaction (PCR) test within 4 weeks prior to start of study treatment.
25. Subject has a prior malignancy active (i.e., requiring treatment or intervention) within the previous 2 years, except for locally curable malignancies that have been apparently cured, which are allowed, such as basal or squamous cell skin cancer, superficial bladder cancer or carcinoma in situ of the cervix or breast.
26. Subject has received prior treatment with a neuropillin-1 (NRP1) inhibitor.

Additional Exclusion Criteria for Re-treatment:
1. Subjects who have completed 40 weeks (ASP1948 monotherapy or combination therapy with nivolumab cohorts) or 57 weeks (ASP1948 combination therapy with pembrolizumab) of follow-up with disease control are not eligible for re-treatment.
2. Subject currently has an ongoing Adverse Event (AE) related to the initial ASP1948 or ASP1948 in combination with nivolumab or pembrolizumab treatment that meets the criteria for treatment interruption or discontinuation.
20歳 以上 20age old over
上限なし No limit
男性・女性 Both
進行性固形がん Advanced solid tumors
あり
本試験は，単剤療法及び併用療法の各コホートともに，スクリーニング期，治療期，追跡調査期の3 期から構成され，適格な被験者に対してオプションとして再治療期が設けられている。治験薬の投与中止後，全ての被験者が投与終了時来院，並びに治験薬の最終投与後30 日及び90 日の安全性追跡調査来院を完了させる。
単剤療法用量漸増コホートでは，ASP1948の漸増用量を評価する。本コホートにて奏効が確定した場合，確定奏効が認められたがん腫についてその用量又はさらに高用量で忍容性が確認できている用量にて，がん腫別拡大コホートを開始できる。
併用療法コホートでは，まず，ASP1948の漸増用量とニボルマブまたはペムブロリズマブの固定用量を評価する。また，癌腫ごとの拡大コホートを追加する。
なお，日本人患者については，単剤療法拡大コホート及びペムブロリズマブ併用療法拡大コホートに登録できる。
 The study consists of 3 periods for monotherapy and combination therapy cohorts: screening, treatment and follow up, followed by an optional re-treatment period for participants that qualify. After discontinuation of study drug, all participants will complete an end-of-treatment visit, along with 30-day and 90-day safety follow-up visits from the last dose of study drug.
The monotherapy escalation cohort will evaluate escalating dose levels of ASP1948. If a confirmed response occurs in a monotherapy escalation cohort, a tumor specific expansion cohort may be opened in that tumor type, at the dose level in which the confirmed response was observed and at all subsequent dose levels once each dose level has been cleared.
The combination cohort will evaluate escalating dose levels of ASP1948 with a fixed dose of nivolumab or pembrolizumab. A tumor specific expansion cohort may be opened for this cohort as well.
Japanese patients may be enrolled into monotherapy expansion cohorts and the combination therapy expansion cohorts with pembrolizumab.
- 用量制限毒性 (Dose limiting toxicity, DLT)
- 有害事象 (Adverse event, AE)
- 免疫関連有害事象(irAE)
- Infusion-related reaction (IRR)
- 重篤な有害事象（SAE）
- 臨床検査結果
- 心電図
- バイタルサイン
- 身体所見
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status
- ASP1948 の薬物動態パラメータ　（AUClast，AUCinf ［及び%extrap］，AUCtau，Cmax，Ctrough，tmax，t1/2，tlast，CL 及びV［該当する場合］）
 - Safety and tolerability assessed by dose limiting toxicities (DLTs)
- Safety and tolerability assessed by Adverse Events (AEs) (Initial Treatment and retreatment)
- Safety and tolerability assessed by immune-related Adverse Events (irAEs) (Initial Treatment and retreatment)
- Safety and tolerability assessed by infusion-related reaction (IRRs) (Initial Treatment and retreatment)
- Safety and tolerability assessed by Serious Adverse Events (SAEs) (Initial Treatment and retreatment)
- Number of participants with laboratory value abnormalities and/or adverse events (Initial Treatment and retreatment)
- Safety assessed by 12- lead electrocardiogram (ECG) (Initial Treatment and retreatment)
- Number of participants with vital signs abnormalities and/or adverse events (Initial Treatment and retreatment)
- Number of participants with Physical Exam abnormalities and/or adverse events (Initial Treatment and retreatment)
- Safety assessed by Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) (Initial Treatment and retreatment)
- Pharmacokinetics (PK) of ASP1948 in serum (AUClast, AUCinf [and %extrap], AUCtau, Cmax, Ctrough, tmax, t1/2, tlast, CL and V as applicable)
Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 及び免疫療法のための修正版RECIST (iRECIST) に基づく下記の指標
- 客観的奏効率 (ORR)
- 奏効期間 (DOR)
- 投与中止後の奏効持続期間
- 病勢コントロール率 (DCR)
 - Objective Response Rate (ORR) per Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) V1.1 and modified RECIST 1.1 for immune-based therapeutics (iRECIST) (Initial Treatment and retreatment)
- Duration of Response (DOR) per RECIST V1.1 and iRECIST (Initial Treatment and retreatment)
- Persistence of response after discontinuation per RECIST V1.1 and iRECIST (Initial Treatment and retreatment)
- Disease Control Rate (DCR) per RECIST V1.1 and iRECIST (Initial Treatment and retreatment)

（２）試験等に用いる医薬品等の概要

医薬品
未承認
ASP1948
なし
なし
医薬品
承認内
pembrolizumab (genetical recombination) / ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）
該当なし（海外製剤を使用）
該当なし（海外製剤を使用）
Merck Sharp & Dohme Corp.

３　試験等の実施状況の確認に関する事項

（１）監査の実施予定

（２）試験等の進捗状況

/

研究終了

Complete
/

４　試験等の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項

５　依頼者等に関する事項

（１）依頼者等に関する事項

Astellas Pharma Global Development, Inc.
Astellas Pharma Global Development, Inc.
なし

（２）依頼者以外の企業からの研究資金等の提供

なし

６　IRBの名称等

国立研究開発法人 国立がん研究センター治験審査委員会 (IRBが複数存在する場合にも，一つのIRB情報のみを公開しています。また，IRB承認日は一番最初の日付を記載しています。名前が掲載されたIRBの承認日と異なる場合があります。) National Cancer Center Japan Institutional Review Board. Even when there are more than one IRB in this trial, only one IRB's name is presented.
東京都中央区築地5-1-1 5-1-1 Tsukiji, Chuo-ku, Tokyo
03-3542-2511
chiken_CT@ml.res.ncc.go.jp
承認

７　その他の事項

（１）試験等の対象者等への説明及び同意に関する事項

（２）他の臨床研究登録機関への登録

NCT03565445
ClinicalTrials.gov
ClinicalTrials.gov
2018-003873-82
EU Clinical Trials Register (EU-CTR)
EU Clinical Trials Register (EU-CTR)

（３）臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項

（５）全体を通しての補足事項等

Astellas study ID: 1948-CL-0101
「1(2)治験責任医師等に関する事項」の問い合わせ先電話番号及び電子メールアドレスは、現時点で設置しているもののみ記載しています。

添付書類（実施計画届出時の添付書類）

設定されていません

設定されていません

添付書類（終了時（総括報告書の概要提出時）の添付書類）

1948-CL-0101-protocol-V8-incorp-subst-amend-07-disclosure-redacted.pdf

設定されていません

設定されていません

変更履歴

種別 公表日
終了 令和6年3月25日 (当画面) 変更内容
変更 令和5年6月20日 詳細 変更内容
変更 令和4年2月10日 詳細 変更内容
変更 令和3年12月28日 詳細 変更内容
変更 令和3年7月26日 詳細 変更内容
変更 令和3年5月6日 詳細 変更内容
変更 令和3年3月1日 詳細 変更内容
新規登録 令和3年2月2日 詳細
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