臨床研究等提出・公開システム

京都大学医学部附属病院

Kyoto University Hospital

国立成育医療センター

National Center for Child Health and Development

第II 相，単群，多施設共同，非盲検試験

Phase II, single-arm, multi-center, open-label

主な適格基準
・組織学的に確定診断（実施医療機関で評価）された成熟B 細胞性非ホジキンリンパ腫（B 細胞性NHL）。以下の組織型を含む：バーキットリンパ腫（BL）及びバーキット白血病（L3 B-ALL)，びまん性大細胞型B 細胞リンパ腫（DLBCL），原発性縦隔B 細胞リンパ腫（PMBCL），グレーゾーンリンパ腫（GZL），濾胞性リンパ腫（FL）。注：ナイミーヘン染色体不安定症候群を合併したB 細胞性NHL 患者は許容される。
・スクリーニング時に25歳以下であり，体重が6 kg 以上である。
・少なくとも1 つの前治療（同種及び自家造血幹細胞移植を含む）後の再発，又は初回治療抵抗性（一次治療後にCR 又はPR を達成していない）である。
・スクリーニング時に放射線学的基準による測定可能病変が認められる
・Performance status がカルノフスキースコア（16 歳以上の場合）又はランスキースコア（15 歳以下の場合）で60 以上である。
・輸血なしで以下に定義する十分な骨髄予備能を有している：
a. 好中球数1000/mm3 超
b. 血小板数50000/mm3 以上
c. ヘモグロビン8.0 g/dL 以上
・臓器機能が維持されている：
a. 性別／年齢に従った血清クレアチニン（sCR）が以下の基準を満たしている：
最大血清クレアチニン：1歳　男性0.6・女性0.6，2歳～5歳：男性：0.8・女性0.8，6歳～9歳：男性1.0・女性1.0，10歳～12歳：男性1.2・女性1.2，13歳～15歳：男性1.5・女性1.4，16歳以上：男性1.7・女性1.4
b. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）が年齢正常値上限の5 倍以下
c. 総ビリルビンが2 mg/dL 未満（ジルベール症候群の患者では総ビリルビンが4 mg/dL 未満）
d. 十分な肺機能：室内での酸素飽和度が91%を超える。または， 呼吸困難がみられないか軽度である（グレード1 以下）
・非動員単核球細胞のアフェレーシス産物が製造のための受入基準を満たすこと。

Patients eligible for inclusion in this study must meet all of the following criteria:
-Histologically confirmed (local evaluation) mature B-cell non-Hodgkin lymphoma (B-cell NHL) including the following subtypes; Burkitt lymphoma/Burkitt leukemia (BL), diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), primary mediastinal B-cell lymphoma (PMBCL), gray zone lymphoma (GZL), and follicular lymphoma (FL) Note: Patients with B-cell NHL associated with Nijmegen breakage syndrome will be allowed.
-Patients =<25 years of age and weighing at least 6 kg at the time of screening
-Patients who have relapsed after one or more prior therapies (can include allogeneic and autologous hematopoietic stem cell transplant) or are primary refractory (have not achieved a CR or PR after the first line of therapy)
-Measurable disease by radiological criteria in all patients at the time of screening.
-Karnofsky (age >=16 years) or Lansky (age <16 years) performance status >=60.
-Adequate bone marrow reserve without transfusions (transfusion >2 weeks prior to laboratory assessment is allowed) defined as:
a. Absolute neutrophil count (ANC) >1000/mm3
b. Platelets >=50000/mm3
c. Hemoglobin >=8.0 g/dl
-Adequate organ function:
a. a serum creatinine (sCR) based on gender/age as follows:
Maximum Serum Creatinine (mg/dL)
Age: 1 to <2 years; Male: 0.6, Female: 0.6
Age: 2 to <6 years; Male: 0.8, Female: 0.8
Age: 6 to <10 years; Male:1.0, Female:1.0
Age:10 to <13 years; Male: 1.2, Female:1.2
Age:13 to <16 years; Male: 1.5, Female:1.4
Age: >=16 years; Male: 1.7, Female: 1.4
b. Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) =<5 times the upper limit of normal (ULN) for age
c. Total bilirubin <2 mg/dL (for Gilbert Syndrome patients total bilirubin <4 mg/dL)
d. Adequate pulmonary function
i. Oxygen saturation of >91% on room air
ii. No or mild dyspnea (=<Grade 1)
9. Must have a leukapheresis material of non-mobilized cells accepted for manufacturing.

主な除外基準
・遺伝子療法又は遺伝子改変T 細胞療法の治療歴
・抗CD19 療法の治療歴
・スクリーニング前3 ヵ月以内かつ輸注前4 ヵ月以内の同種造血幹細胞移植（HSCT）
・過去に同種HSCT を受けた患者におけるグレード2～4 の急性又は広汎性の慢性移植片対宿主病（GVHD）
・過去に治験対象疾患以外の悪性疾患と診断され，無病状態が5 年持続していない
・臨床所見、画像検査、又は臨床検査陽性により、臨床的に重要な活動性感染を確認
・血清検査で認められる活動性のB 型又はC 型肝炎ウイルス感染。
・ヒト免疫不全ウイルス（HIV）検査での陽性判定。
・活動性の神経系の自己免疫又は炎症性疾患（例：ギラン・バレー症候群，筋萎縮性側索硬化症）
・悪性腫瘍による活動性の中枢神経系（CNS）浸潤
・移植後リンパ増殖性疾患（PTLD）関連リンパ腫の状況にあるB 細胞性NHL 患者
・骨髄機能不全状態を合併する遺伝性の症候群の併存（ファンコニー貧血、コストマン症候群、シュバックマン症候群、その他の骨髄機能不全症候群）
・以下に定義する心臓障害
a. 以下のいずれかに該当する心臓又は心筋再分極の異常：
　i. 治験治療開始前6カ月以内の心筋梗塞、狭心症、又は冠動脈バイパス移植術
　ii. 臨床的に重要な不整脈（例：心室性頻脈）、完全左脚ブロック、高度房室ブロック（例：二束ブロック、モービッツ2型及びLVEFが45%未満）
b. 心エコー、MRA、又はMUGAによる測定でLVEFが45%未満
c. NYHA心機能分類III度又はIV度

Patients meeting any of the following criteria are not eligible for inclusion in this study.
-Prior gene therapy or engineered T cell therapy
-Prior treatment with any anti-CD19 therapy
-Allogeneic hematopoietic stem cell transplant (HSCT) <3 months prior to screening and =<4 months prior to infusion
-Presence of grade 2 to 4 acute or extensive chronic graft-versus-host disease (GVHD) in patients who received prior allogeneic HSCT.
-Prior diagnosis of malignancy other than study indication, and not disease free for 5 years
-Clinically significant active infection confirmed by clinical evidence, imaging, or positive laboratory tests
-Presence of active hepatitis B or C as indicated by serology.
-Human Immunodeficiency Virus (HIV) positive test.
-Active neurological autoimmune or inflammatory disorders not related to B cell NHL (eg: Guillain-Barre syndrome, Amyotrophic Lateral Sclerosis)
-Active central nervous system (CNS) involvement by malignancy.
-Patients with B-cell NHL in the context of post-transplant lymphoproliferative disorders (PTLD) associated lymphomas
-Patients with concomitant genetic syndromes associated with bone marrow failure status such as patients with Fanconi anemia, Kostmann syndrome, Shwachman syndrome or any other known bone marrow failure syndrome.
-Cardiac disorder defined as:
a. Cardiac or cardiac repolarization abnormality, including any of the following:
i. History of myocardial infarction (MI), angina pectoris, or coronary artery bypass graft (CABG) within 6 months prior to starting study treatment
ii. Clinically significant cardiac arrhythmias (eg: ventricular tachycardia), complete left bundle branch block, high-grade atrioventricular (AV) block (eg: bifascicular block, Mobitz type II and third degree AV block)
b. Left ventricular ejection fraction (LVEF) <45% as determined by echocardiography (ECHO) or magnetic resonance angiogram (MRA) or multigated acquisition (MUGA)
c. New York Heart Association (NYHA) functional class III or IV (Chavey et al 2001)

下限なし

No limit

25歳以下

25age old under

男性・女性

Both

試験完了

completed